Virka þunglyndislyf til skaða?

Á síðustu árum hafa heyrst æ háværari raddir um að þunglyndislyf geti beinlínis valdið því að þunglyndi versni. Það er útaf fyrir sig nógu slæmt að heyra af því að vísindalegur grunnur undir þessi lyf sé því miður í algerum molum og að líklega virki þau sáralítið betur en hveitipillur á þunglyndi (sbr. síðustu tvær færslur); verra er ef lyfin gera sjúkdóminn þungbærari.

Aukaverkanir þunglyndislyfja ætti að vera óþarft að rekja, það eru það margir sem kannast mætavel við svoleiðis aukaverkanir. Aukaverkanir eru mismunandi eftir lyfjategundum og einstaklingsbundið hve mikið fólk finnur fyrir þeim. Algengar aukaverkanir af þeim flestum er kyndeyfð og „að finnast maður vera flatur“, þ.e. að tilfinningar dofni mjög. Af lífshættulegum aukaverkunum má nefna aukna hættu á sjálfsvígi, einkum í upphafi meðferðar. Þegar beitt er fjöllyfjagjöf, eins og oftast tíðkast sé sjúklingur álitinn þunglyndur að ráði, getur samspil þunglyndislyfja og annarra lyfja haft lífshættu í för með sér. (Sjá t.d. greinarnar Lyfjaspurningin: Of mikið serótónín í heilanum? og Lyfjaspurningin. Geta milliverkanir lyfja leitt til lengingar á QT-bili? í Læknablaðinu 2010 og 2012.)
 

Giovanni A. Fava hefur skrifað margar greinar um þann skaða sem þunglyndislyf kunna að valda, einkum þann að þau kunni að gera þunglyndið verra. Í grein hans og Emanuela Offidania sem birtist í ágúst 2011 segir að þótt þunglyndislyf sýni góða verkun á þunglyndiskast [Fava veltir ekki fyrir sér hvort sú góða verkun sé lyfleysuáhrif] virki þau síður við endurtekinni djúpri geðlægð eða sem fyrirbyggjandi aðgerð gegn því að sjúklingi versni aftur. Menn héldu áður að sjúklingar sem tækju þunglyndislyf tímabundið (hættu töku þess innan hálfs árs) biðu lítinn skaða af en í rannsókn sem Helga Garðarsdóttir o.fl. hafi birt 2009 sýni sig að enginn munur er á þeim það gerðu og þeim sem tóku þunglyndislyf helmingi lengur: Sama hætta er á að veikjast aftur. Líkurnar á að veikjast aftur hækka svo um 23% taki fólk þunglyndislyf í meir en ár skv. þeirri rannsókn.

Fava telur að þegar þunglyndislyfjum er ávísað í meir en hálft ár (6-9 mánuði) hverfi klínísk verkun lyfsins vegna þess að boðefnakerfi heilans hefur þá lært að vinna gegn þeim. Auk þess sé hætta á að vægt þunglyndi breytist í illvígt meðferðarþolið þunglyndi séu lyfin tekin lengi. Þegar þunglyndislyfjagjöf er hætt eftir svo langan tíma geta fráhvarfseinkenni og viðbrögðin sem lyfin kveiktu í boðefnakerfi heilans hrint af stað nýju þunglyndiskasti. Því meir sem lyfjaskammtar séu hækkaðir og því oftar sem skipt er um þunglyndislyf því meiri eru líkurnar á að sjúkdómurinn versni.
 

Í tveimur nýlegum greinum, sem þróunarsálfræðingurinn Paul W. Andrews er aðalhöfundur að er annars vegar rækilega útskýrt hvaða áhrif þunglyndislyf hafa á heilann og hvernig þau áhrif geti verið til ýmiss skaða, jafnvel valdið óafturkræfum skaða (sjá Primum Non Nocere: An Evolutionary Analysis of Whether Antidepressants Do More Harm than Good) og hins vegar sýnt fram á með safnrannsókn (meta-analysis) að þunglyndislyf tefja bata og kunna að ýta undir endurtekin þunglyndisköst. (Sjá Blue Again: Perturbational Effects of Antidepressants Suggest Monoaminergic Homeostasis in Major Depression). Báðar þessar greinar eru mjög langar og á köflum ansi þungur texti fyrir fólk eins og mig sem hefur takmarkaða þekkingu á efnafræði og tölfræði. (Auk þess er ég ósammála þróunarfræðilegu skýringunni á þunglyndi sem Andrews hampar.) En í þeim er gerð mjög rækileg grein fyrir efninu og vísað í fjölda heimilda sem koma að gagni vilji menn kynna sér skaðleg áhrif þunglyndislyfja á heilann eða rannsóknir sem sýna að þunglyndislyf geti ýtt undir það að sjúklingi elnar sóttin.

Í síðarnefndu grein Andrews o.fl., Blue Again: Perturbational Effects of Antidepressants Suggest Monoaminergic Homeostasis in Major Depression, segir að „mótstöðuþol“ (oppositional tolerance) myndist þegar þunglyndislyf raska taugaboðefnakerfi heilans. Þegar lyfjatökunni er hætt kemst taugaboðefnakerfið ekki sjálfkrafa í jafnvægi. Því meiri áhrif sem þunglyndislyf hafa á taugaboðefni því harðari verða röng viðbrögð taugaboðefniskerfisins þegar áhrifa lyfjanna gætir ekki lengur. Þessi sannindi séu samt engan veginn vísbending um að eitthvað hafi í upphafi verið bogið við taugaboðefnakerfi í heilum þunglyndra. Ef á hinn bóginn skyldi vera eitthvað til í boðaefna-ójafnvægiskenningunni væri líka hægt að skýra hvað þunglyndislyf virka takmarkað með þessu mótstöðuþoli, boðefnakerfi heilans lærir nefnilega að vinna gegn lyfjunum. (Hvernig það gerist er ítarlega skýrt í hinni greininni, Primum Non Nocere …)

Andrews og félagar fóru yfir fjölda rannsókna á því í hve miklum mæli fólk veikist aftur þegar það hættir á þunglyndislyfi borið saman við fólk sem hættir á lyfleysu. Þeir vitna í margar rannsóknir sem þeir telja sýna að þunglyndissjúklingum sem ekki taka lyf batnar miklu hraðar en þeim sem taka þunglyndislyf. Meðallengd djúprar geðlægðar er 12-13 vikur taki sjúklingur ekki þunglyndislyf, skv. þessum rannsóknum (sem eru ekki nýjar af nálinni enda líklega erfitt nú að finna þunglyndissjúklinga sem ekki er ávísað lyfjum). Þunglyndislyf byrji ekki að virka fyrr en eftir nokkrar vikur og yfirleitt eru sjúklingar látnir taka þau mánuðum saman. Þetta bendi til þess að þunglyndislyfjamerðferð tefji fyrir sjálfkrafa bata í þunglyndiskasti. (Pasternak o.fl., sem margir vísa til, drógu þá ályktun af sinni rannsókn að meðallengd djúprar geðlægðar væri 23 vikur ef sjúklingar tækju þunglyndislyf.)

Þeir nefna að þunglyndissjúklingum sé í sívaxandi mæli ávísað ýmiss konar öðrum geðlyfjum með þunglyndislyfjum til að auka áhrif þeirra. Að mati Andrews og félaga ruglar þetta boðefnakerfi heilans enn meir sem gæti enn aukið hættuna á bakslagi þegar lyfjatöku er hætt.
 

Þeir sem hallast að því að niðurstöður rannsókna hafi takmarkað gildi þegar klínísk reynsla segi annað (eins og t.d. er marghamrað á í nýlegri yfirlýsingu Evrópsku geðlæknasamtakanna um gagnsemi þunglyndislyfja) hefðu gott af því að lesa grein geðlæknisins Joanna Moncrieff, Why is it so difficult to stop psychiatric drug treatment? It may be nothing to do with the original problem frá 2006 því þar vitnar hún oft í sína klínísku reynslu (auk ýmissa rannsókna). Af þeirri reynslu megi draga þá ályktun að það sé afar erfitt að hætta á geðlyfjum, jafnvel þótt niðurtröppun sé hæg. Hún fjallar síðan um ýmis geðlyf, þ.á.m. þunglyndislyf, og kemst að þeirri niðurstöðu að hvers kyns íhlutun í taugaboðefnakerfi heilans geti haft alvarleg eftirköst. Þegar sjúklingur hættir á lyfjum og veikist sé það oftar en ekki fráhvarfseinkenni eða önnur afleiðing af lyfjagjöfinni en ekki að sjúkdómurinn brjótist fram á ný. Í bókinni The Myth of the Chemical Cure fer hún miklu dýpra í efnið og vísar til fjölda rannsókna en meginniðurstaðan er hin sama.
 

Sú litla bót sem ég kann að hafa haft af þunglyndislyfjum í minni sjúkdómsgöngu eru líklega lyfleysuáhrif og þau heldur léleg. Og þegar ég byrjaði að kynna mér þunglyndislyf fyrir skömmu taldi ég að þau hefðu verið tiltölulega meinlaus miðað við mörg önnur þau lyf sem mér hafa verið ávísað.  En eftir að hafa lesið mér til og skrifað þrjár færslur um efnið hafa nú runnið á mig tvær grímur hvað þetta varðar. Hvað áhrif ætli stöðugt hringl með þunglyndislyfjategundir hafi haft í gegnum tíðina? Hvað eftir annað var ég látin snögghætta á einu þunglyndislyfi, því það reyndist ekki virka eða virkaði einungis mjög tímabundið, og byrja á öðru. Og oft voru lyfjaskammtarnir talsvert hærri en ráðlagðir dagskammtar.

Eina þunglyndislyfið sem ég man almennilega hvernig var að hætta á var það fyrsta, Seroxat (SSRI-lyf). Mér var ávísað því þegar ég veiktist fyrst, 1998, og tók það í tvö ár. Þá var ég hætt að þola þetta lyf, fékk hroðalega óþægilega fótaóeirð sem gerði það að verkum að ég átti mjög erfitt með að sofna. Mér leið illa skv. útfyllingu á Beck’s þunglyndiskvarðanum (en ég hef miklar efasemdir um gagnsemi þess kvarða núna) og var uppálagt að snögghætta á Seroxati og snöggbyrja á Remeron (heitir núna Míron og er ekki SSRI-lyf). Vikurnar á eftir upplifði ég eitthvað sem líktist mest fyrirtíðarspennu ættaðri úr helvíti: Ég hefði getað drepið mann og annan! Mér finnst ekkert skrítið þótt óvirkir alkar falli þegar þeir eru látnir snögghætta á Seroxat, eins og ég veit nokkur dæmi um, áhrifin eru þannig. Seinna meir var ég látin byrja aftur að taka Seroxat af því Míronið hafði þá aukaverkun að stytta tíðahring um viku og kannski gæti Seroxatið slegið á það … nú eða fyrirtíðarspennu sem Míronið magnaði upp … og svefnlyf löguðu aukaverkunina spennu og óeirð af Seroxati … og svo hætti Míron að virka … og svo framvegis.

Myndin sýnir Hippokrates frá Kos og þau frægu orð Primum non nocere (Umfram allt skaða ekki) sem Hippokrates sagði ekki. Í upprunalegum eiðstaf þeim sem kenndur er við Hippokrates og útskrifaðir læknanemar í Vesturlöndum sóru við segir: „Διαιτήμασί τε χρήσομαι ἐπ’ ὠφελείῃ καμνόντων κατὰ δύναμιν καὶ κρίσιν ἐμὴν, ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ ἀδικίῃ εἴρξειν.“, orðrétt: „Ég mun nota mataræði [lækningar] til að aðstoða þá sjúku eftir því sem ég hef mátt og dómgreind til og einnig halda mig frá því að skaða heilsu og [halda mig frá] óréttlæti.“ Í þeirri útgáfu Hippokratesareiðsins sem íslenskir læknar undirrita nú hefur þetta verið umorðað í „að beita kunnáttu minni með fullri alúð og samviskusemi.“ Annars staðar er haft eftir Hippokratesi „ἀσκέειν, περὶ τὰ νουσήματα, δύο, ὠφελέειν, ἢ μὴ βλάπτειν“ eða „Hvað varðar lækningu/hjúkrun við sjúkdómum, [þarf að hafa] tvennt [í huga], gjörið gagn, spillið/skaðið ei.“

Heimildir
 

Andrews, Paul W. o.fl. 2011. Blue Again: Perturbational Effects of Antidepressants Suggest Monoaminergic Homeostasis in Major Depression. Frontiers in Psychology 2. árg.

Andrews, Paul W. o.fl.  2012. Primum Non Nocere: An Evolutionary Analysis of Whether Antidepressants Do More Harm than Good. Frontiers in Psychology 3. árg.

Fava, Giovanni A. og Emanuela Offidania. 2011. The mechanisms of tolerance in antidepressant action. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 35:5 , s. 1593–1602.

Gardarsdottir, Helga o.fl. 2009. Duration of Antidepressant Drug Treatment and Its Influence on Risk of Relapse/Recurrence: Immortal and Neglected Time Bias. American Journal of Epidemiology 170:3, s. 280-285.

Elín I. Jacobsen, Einar S. Björnsson. 2010. Lyfjaspurningin: Of mikið serótónín í heilanum? Læknablaðið 12. tbl. 96.árg.

Elín I. Jacobsen, Einar S. Björnsson. 2012,  Lyfjaspurningin. Geta milliverkanir lyfja leitt til lengingar á QT-bili? Læknablaðið 10. tbl. 98. árg.

Herrell, Howard. 2000.  The Hippocratic Oath: A Commentary and Translation. Utilis.net.

Middleton, Hugh og Joanna Moncrieff.  2011. ‘They won’t do any harm and might do some good’: time to think again on the use of antidepressants? British Journal of  General  Practice. 1:61(582), s. 47–49. [Tímaritið hét áður The Journal of the Royal College of General Practitioners.]

Moncrieff, Joanna. 2006. Why is it so difficult to stop psychiatric drug treatment? It may be nothing to do with the original problem. Medical Hypotheses.[Greinin hefur átt að birtast í 68. árgangi þessa tímarits en ég fann einungis fyrirfram birta vefgrein þar sem tölublaðs og árgangs er ekki getið.]

Moncrieff, Joanna og David Cohen. 2006.  Do Antidepressants Cure or Create Abnormal Brain States? PLOS Medicine 3(7): e240.

Moncrieff, Joanna. The Myth of the Chemical Cure. A Critique of Psychiatric Drug Treatment. 2008.

Primum non nocere á Wikipedia.

Posternak o.fl. 2006. The naturalistic course of unipolar major depression in the absence of somatic therapy. Journal of Nervous & Mental Disease 194:5, s. 324-329.
Ekki er auðvelt að finna greinina í opnum aðgangi og  hér er krækt í skannaða útgáfu á síðu Robert Withaker.

Stefán B. Sigurðsson. 2006.  „Hvernig hljómar eiðurinn sem læknar sverja?“. Vísindavefurinn 24.3.2006.