Ég er næstum búin að lesa The Emperor’s New Drugs eftir Irving Kirsch og finnst málflutningur hans vel rökstuddur og sannfærandi. Ég get heldur ekki séð að það hafi gengið vel að hrekja þann málflutning; einna helst reyna menn að stagla fram og aftur um hvort mælist sannanlega 16% bót mikið þunglyndra af þunglyndislyfjum og hvort megi kjafta það hlutfall upp með nýjum mælingartækjum. En meira að segja hörðustu andstæðingar Kirsch virðast núorðið samþykkja að batann sem lítið eða í meðallagi þunglyndir hljóta af lyfjum megi að mestu skrifa á lyfleysuáhrif.

Fyrstu niðurstöður Kirsch o.fl. eftir að hafa skoðað 38 klínískar rannsóknir á virkni ýmiss konar þunglyndislyfja á meir en 3000 þunglyndissjúklinga (u.þ.b. 40% af þeim rannsóknarniðurstöðum voru aldrei birtar heldur dagaði uppi hjá Bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitstofnuninni) voru að þunglyndislyf sýndu bót umfram lyfleysu í um 25% tilvika. Eftir því sem hann skoðaði fleiri og nýrri rannsóknir lækkaði sú tala. Enginn munur mældist milli ýmissa lyfja, þ.e. ekkert eitt lyf virkaði betur en önnur í þessum rannsóknum. Þótt sjúklingum höldnum vægu eða meðalþungu þunglyndi batnaði talsvert í þessum rannsóknum var enginn munur á bata þeirra sem batnaði af lyfleysu og þeirra sem batnaði af virku lyfi. Eini raunverulegi munurinn sem mældist á lyfleysu og virku lyfi var í hópi þeirra sem greindir voru með alvarlegt þunglyndi.

Rétt er að taka fram að þeim sem batnar helst af lyfjum eru þeir sem eru haldnir vægu eða meðalþungu þunglyndi. Í þeirra tilvikum mælist samt enginn munur á bata hvort sem þeir eta lyfleysu eða  þunglyndislyf. Áhrifin eru þau sömu, þ.e. jafn jákvæð. En sjúklingum höldnum slæmu þunglyndi batnar síður. Munurinn sem mælist á virku lyfi og lyfleysu er ekki til marks um að þeim sjúklingum nýtist lyf betur en hinum minna veiku heldur skýrist af því að lyfleysa virkar síður á illa haldna þunglyndissjúklinga en á hina. Af hverju það stafar er síðan óvíst.

Kirsch setur fram tilgátur um af hverju lyfleysa virkar síður en þunglyndislyf á þá sem eru mikið þunglyndir, því síður eftir því sem sjúklingarnir eru veikari. Báðar tilgáturnar gera ráð fyrir að svoleiðis þátttakendur í lyfjarannsókn beri kennsl á lyf og lyfleysu og tvíblindni rannsóknanna sé því hjóm eitt. Annars vegar er líklegt að þessir mikið veiku sjúklingar hafi haft viðvarandi þunglyndi lengi og hafi prófað ýmis lyf áður en þeir tóku þátt í rannsókninni. Þeim séu því vel kunnar algengar aukaverkanir af þunglyndislyfjum og geti þannig þekkt hvort þeir eti lyfleysu eða lyf meðan á lyfjarannsókn stendur. Þeir geri sér engar vonir um að lyfleysa virki og af því þeir þekkja muninn skapist einhvers konar afleidd lyfleysuáhrif af vissunni, byggðri á reynslu, um að þeir þiggi nýtt virkt þunglyndislyf. Hin tilgátan er sú að vegna þess hve veikir þessir sjúklingar eru fái þeir hærri skammta af lyfinu sem verið er að prófa. Ekkert bendir til þess að hærri skammtar skili betri árangri en því hærri sem lyfjaskammturinn er því meiri eða algengari eru aukaverkanir af lyfinu. Hærri skammtur => meiri aukaverkanir => auðveldara fyrir þátttakanda í rannsókn að þekkja hvort hann tekur virkt lyf eða lyfleysu => vægi hreinna lyfleysuáhrifa minnkar.

Svo er spurningin: Hversu mikill var batinn sem mældist af lyfjum? Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) notar Hamilton geðlægðarskalann (HRDS) til að meta þunglyndi og það var gert í öllum þeim lyfjarannsóknum sem skilað var inn til FDA og Kirsch skoðaði. Læknar meta sjúklinga eftir þessum skala sem nær frá 1 upp í 51. T.d. er gefið 1 stig ef sjúklingi finnst lífið ekki þess virði að lifa því, 4 stig ef sjúklingur hefur gert alvarlega tilraun til sjálfsvígs, 2 batastig má fá fyrir að sofa út nóttina í stað árvöku o.s.fr. Klínískt marktækur bati af þunglyndislyfjum mældist að meðaltali tæp 2 batastig á Hamilton-kvarðanum, sem er lítill munur. Bresk heilbrigðisyfirvöld (NICE, þ.e. National Institute for Health and Clinical Excellence – Klínískar leiðbeiningar Landspítalans fyrir þunglyndi og kvíða eru byggðar á samsvarandi leiðbeiningum NICE) tekur einungis 3 stig eða meira gild sem klínískt marktækan bata.

Lyfjafyrirtæki hafa brugðist við þessum lélegu niðurstöðum með því að birta einungis jákvæðar rannsóknarniðurstöður, hampa þeim og margbirta þær jákvæðustu. Neikvæðu lyfjarannsóknarniðurstöðurnar líta ekki dagsins ljós svoleiðis að geðlæknar og aðrir læknar sjá þær ekki. Raunar má lyfjafyrirtæki láta gera eins margar rannsóknir og það vill og dugir að sýna fram á klínískt marktækan mun í tveimur rannsóknum af ótölulegum fjölda. Í mínum augum er það svipað og ef ég mætti kasta fimm teningum fimmtíu sinnum eða oftar og þegar ég fengi loksins sömu tölu á öllum teningum yrði það eina kast tekið gilt sem Yatzí en horft framhjá hinum atrennunum.

Gagnrýni á málflutning Kirsch

Enginn hefur borið brigður á tölfræðiúrvinnslu Kirsch og þ.a.l. ekki hrakið þá fullyrðingu að almennt og yfirleitt sýnist ekkert gagn af þunglyndislyfjum umfram gagn af lyfleysu. Svo virðist sem andstæðingar Kirsch einbeiti sér að þessum u.þ.b. 16% mjög þunglyndra sem virðast fá einhverja bót af þunglyndislyfjum umfram mælanleg lyfleysuáhrif. Markmið þeirra er fyrst og fremst að hrekja tilgátur Kirsch um að skýringin á batanum sé einfaldlega sú að lyfleysa virki verr á þessa sjúklinga en aðra. Til þess að hrekja tilgátur hans setja þeir fram aðrar tilgátur og reyna jafnvel að meta lyfjarannsóknargagnagrunninn upp á nýtt. Dæmi um þetta er nýleg grein Michael E. Thase o.fl. Assessing the ‘true’ effect of active antidepressant therapy v. placebo in major depressive disorder: use of a mixture model  í  British Journal of Psyciatry desember 2011 þar sem ákv. mælingarmódel var notað til að meta upp á nýtt fimm lyfjarannsóknir á escitalopram (Cipralex). Sú niðurstaða fékkst að 20-25% mjög þunglyndra sjúklinga fengju klínískt marktæka bót af lyfinu. Gagnrýni á þessa grein felst svo einkum í gagnrýni á mælingarmódelið …

Í annarri grein eftir Michael E. Thase, sem hefur að eigin sögn tekið þátt í öllum þunglyndislyfjarannsóknum lyfjafyrirtækja frá dögum Prozac á níunda áratug síðustu aldar, viðurkennir hann að tölfræðilegar niðurstöður Kirsch verði ekki hraktar, sjá The Small Specific Effects of Antidepressants in Clinical Trials: What Do They Mean to Psychiatrists? í Current Psychiatry Reports desember 2011. Greinin virðist fyrst og fremst vörn fyrir geðlækna (afskaplega léleg vörn finnst mér, sem betur fer reynir Thase ekki að verja þunglyndislyfjarannsóknirnar sem hann tók sjálfur þátt í að gera og hvernig lyfjafyrirtæki hafa hagrætt niðurstöðum þeirra með sérstöku úrvali birtra niðurstaðna). Niðurstaða hans er að af því þunglyndislyf geti hugsanlega nýst einhverjum litlum sjúklingahópi sé stundum rétt að ávísa þeim, ofboðslega aukningu í þunglyndislyfjareseptum megi skrifa á heimilislækna fyrst og fremst og í takt við tískuna klikkir hann út með að gott sé að beitt sé samtímis sálfræðimeðferð og lyfjameðferð við djúpu þunglyndi. Meðferðin sem geðlæknar veita sé mikilvægari en lyfin þegar komið er út í lífið sjálft, þ.e. út fyrir ramma tilbúinna rannsóknaraðstæðna, segir Thase. Hann virðist þó gera því skóna að meðferð hjá geðlækni feli ávallt í sér lyfjameðferð þegar mikið veikir þunglyndissjúklingar eiga í hlut.

Eftir 60 Minutes þáttinn um Kirsch og Nýju lyfin keisarans í febrúar sl. sendu Bandarísku geðlæknasamtökin (APA) frá sér tilkynningu þar sem skoðanir Kirsch eru fordæmdar, hann sakaður um að kynda undir hættulegar hugmyndir o.fl. En í tilkynningu APA eru engin rök fyrir staðhæfingum samtakanna. Raunar minnir þessi tilkynning mig mjög á „En hvað nýju fötin keisarans eru glæsileg og sitja vel og hvað slóðinn er stórkostlegur” í sögunni frægu 😉

Um miðjan mars 2012 kom tilkynning frá stjórnarformanni Bandarísku geðlæknasamtakanna, John M. Oldham, þar sem hann segir að CBS, sjónvarpsstöðin sem gerði 60 Minutes þáttinn um niðurstöður Kirsch, hafi meinað sér  að koma fram í þættinum. (Sjá Antidepressants and the Placebo Effect, Revisited í Psychiatric News 16. mars 2012.) Oldham segist hafa sent CBS bréf og beðið um að það væri birt á heimasíðu þáttarins en ekki varð orðið við þeirri ósk. Í bréfinu segist hann hafa lagt áherslu á að mörgum sjúklingum farnist vel á þunglyndislyfjum undir handleiðslu síns heimilislæknis eða sérfræðilæknis og þátturinn gæti hvatt þá til að hætta lyfjatöku, jafnvel hætta í viðtölum hjá sínum lækni, sem gæti haft alvarlegar afleiðingar í för með sér. Oldham tekur undir með Michael Thase (sjá krækju í greinar hans hér að ofan) um að meðferð geðlækna sé aðalatriði en lyfin aukaatriði. En þess utan sé sannað mál að þunglyndislyf skipti meginmáli í meðhöndlun alvarlegs þunglyndis, af þeim hljóti fólk oft tímabundinn bata, þau komi í veg fyrir endurtekin veikindi og þau bjargi mannslífum.

Andsvör Kirsch við tilkynningu Bandarísku geðlæknasamtakanna má sjá hér.

Eigin niðurstaða

Tja … eftir að hafa lesið megnið af Nýju lyfjunum keisarans (The Emperor’s New Drugs), horft á 60 Minutes innslagið um málflutning Kirsch og skoðað gagnrýni þeirra sem ætla má að vert sé að taka mark á hallast ég óneitanlega að því sem Kirsch heldur fram. Ég get ekki annað séð að nýju lyfin keisarans geri álíka gagn og skjólið sem nýju fötin keisarans veittu: Sumsé ekkert.

Til vara má hugga sig við að lyfleysuáhrifin framkalla bata hjá mjög mörgum sem eta þunglyndislyf og til frekari vara að e.t.v. virki þunglyndislyf eitthvað á alvarlegt þunglyndi. Því miður eru þessar varaskeifur til lítils gagns fyrir mig ef ég skoða eigin reynslu af miklu lyfjaáti síðasta áratuginn: Ég get ekki séð að nokkurt gagn hafi verið í þeim lyfjum nema e.t.v. einu þeirra sem hætti að virka eftir 3-4 mánuði og hefur sannanlega ekki virkað síðan … hafi það þá yfirhöfuð virkað á sínum tíma. Aukaverkanir af lyfjatöku hafa oft verið slæmar og eftir á séð stundum rýrt lífsgæði mín verulega.

Loks er ég sammála Thase og Oldham um að meðferð hjá geðlækni feli í sér ótal margt annað en lyf og geti verið mjög til bóta fyrir sjúklinginn.

Sem stendur er ég að lesa mér til um rannsóknir á virkni þunglyndislyfja, kannski öllu heldur gagnrýni á slíkar rannsóknir. Mér var bent á bók Irving Kirsch The Emperor’s New Drugs: Exploding the Antidepressant Myth, sem kom út 2009, og innslag í 60 Minutes frá því núna í febrúar þar sem talað er við Kirsch o.fl. Ég hlóð strax niður bókinni en vegna einmuna veðurblíðu undanfarið hef ég ekki borið við að lesa bók í tölvu. Hins vegar er ég búin að horfa á þáttinn, skanna umræðu um hann og nokkra umræðu um staðhæfingar Kirsch. Sjálfsagt blogga ég um bókina þegar ég er búin að lesa hana.

Eftir því sem ég les mér meira til verður mér ljósara hve þunglyndislyfjagjöf stendur á ótraustum grunni. Kenningar um að þunglyndi stafi af boðefnarugli í heila eru hugmyndasmíð en hafa aldrei verið “vísindalega sannaðar” með neins konar mælingum. Og svo virðist sem vísindalegu rannsóknarniðurstöðurnar sem eiga að sýna fram á verkan einstakra þunglyndislyfja séu aðallega jákvætt úrval úr rannsóknafjöld; þegar grannt er skoðað sýna margar rannsóknir litla sem enga verkun en þeim niðurstöðum er hins vegar ekki flaggað. Til að auka enn á vaxandi tortryggni mína eru svo upplýsingar sem sýna hvernig skilgreiningar/mælikvarði þunglyndis og uppfynding lyfja sem byggja á akkúrat þessum skilgreiningum eða mælikvörðum haldast í hendur; hænan og eggið eru upp fundin á sama tíma. (Fínt yfirlit yfir þetta er kafli Joanna Moncrieff  The Myth of the Antidepressant: An Historical Analysis í De-Medicalizing Misery. Psychiatry, Psychology and the Human Condition, útg. 2011. Þá bók má, eins og bók Kirsch, auðveldlega hlaða frítt niður af vefnum.)

Ég horfði sem sagt á 60 Minutes þáttinn með viðtalinu við Irvin Kirsch en eiginlega finnst mér þó þægilegra að lesa lungann úr handriti þáttarins. Kirsch heldur því eindregið fram að virkni þunglyndislyfja mælist sáralítið meiri en virkni lyfleysu (hveitipilla). Hann hefur fjallað um þetta efni frá því á tíunda áratug síðustu aldar og auðvitað hlotið óvægna gagnrýni. Meginrök hans eru að máttur lyfleysu sé almennt mjög mikill til bóta hvers konar krankleik en sviðsljósið beinist þó mest að rannsóknarniðurstöðum hans á þunglyndislyfjarannsóknum. Helstar eru þær að í vægu eða meðalþungu þunglyndi sýni þunglyndislyf engu meiri jákvæða virkni en lyfleysa, í djúpu þunglyndi mælist örlítill munur þunglyndislyfjum í hag.

Irving Kirsch nýtti sér amrísk upplýsingalög og fékk afhentar ALLAR rannsóknir sem lyfjafyrirtæki höfðu látið gera á virkni nokkurra þunglyndislyfja. Einungis þær rannsóknir sem sýndu fram á meiri virkni lyfsins sem verið var að prófa en lyfleysu voru birtar. Ég blogga betur um þetta þegar ég hef lesið bók Kirsch en bendi á að aðrir hafa fundið sama út, sjá t.d. grein Ericks H. Turner, Roberts Rosenthal o.fl., Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy  sem birtist í New England Journal of Medicine snemma árs 2008. Mér finnst svolítið uggvekjandi að sjá niðurstöðurnar um þunglyndislyfið sem ég et, Mirtazapín (Míron), sjá mynd 3 í greininni. Birtar greinar og rannsóknir sýna umtalsvert betri verkan lyfsins en kemur fram þegar allar rannsóknarniðurstöður sem Bandaríska lyfjaeftirlitið hefur fengið um gagnsemi þessa lyfs eru skoðaðar, munurinn er raunar mjög mikill. 

Ég tek fram að ég kann lítið í tölfræði og get því ekki staðið í tölfræðilegum deilum um þetta efni en mér sýndist á þeirri fræðilegu umræðu sem ég skoðaði um rannsókn Turner, Rosentahl o.fl. og skoðanir Kirsch að menn væru yfirleitt að hnotbítast um smáatriði. Raunar eru Turner og Rosentahl ósammála Kirsch í túlkun þótt niðurstöður þeirra um muninn mikla á birtum lyfjafræðirannsóknum og öllum rannsóknum séu nánast samhljóða því þeir telja að þunglyndislyf sýni nokkurn marktækan klínískan mun umfram lyfleysu. (Sjá Efficacy of antidepressants í British Medical Journal apríl 2008.

Málefnalegustu rökin gegn Kirsch finnast mér vera þau að skýringin á því að enginn marktækur munur mælist á virkni algengra þunglyndislyfja og lyfleysu gegn vægu og meðaldjúpu þunglyndi í öllum klínískum rannsóknum sé sú að í hópi þeirra sem prófuðu væru líklega einhverjir sem væru ekkert haldnir þunglyndi heldur bara eitthvað domm af öðrum orsökum. Ef þátttakandi er alls ekki haldinn þeirri boðefnavillu sem á að leiðrétta þá leiðréttist náttúrlega ekki neitt með sérhannaða lyfinu og þ.a.l. mælist enginn árangur. Það að þunglyndislyf sýni nokkuð betri verkun en lyfleysa við djúpu/alvarlegu þunglyndi sýni að þunglyndislyfið virkar. Til að trúa þessum rökum þarf auðvitað að gefa sér að þunglyndi stafi af einhvers konar ójafnvægi í boðefnaskiptum í heila og að í rannsóknarhópa í klínískum rannsóknum á geðlyfjum hafi ekki verið nógu vel valið.

Mótrök Kirsch o.fl. eru að lyfleysa virki almennt og yfirleitt miklu verr á mikið veika þunglyndissjúklinga en þá sem eru haldnir vægu eða meðaldjúpu þunglyndi, sem er svo sem ekkert ótrúlegt miðað við hve maður verður yfirmáta vonlaus á allt eftir endurteknar djúpar þunglyndisdýfur.

En … þetta er byrjunin á vangaveltum um hversu lengi það hefur verið vel vitað að þunglyndislyf skila litlum sem engum bata umfram oblátur (hveitipillur/lyfleysu), hvort borgi sig yfirleitt að eta þunglyndislyf og pælingum um hvenær geðlæknum hefði mátt vera ljóst að kenningar um boðefnarugl í heila sem orsök þunglyndis standast ekki …