Nútíma þjóðsögur eru oft skemmtilegar, t.d. sú um að Hagkaup selji öðru hvoru G-strengi fyrir fimm ára stúlkubörn eða sú um að í máli eskimóa séu óteljandi orð yfir snjó. Eftir lestur greinar eftir geðlækninn Lauru D. Hirschbein velti ég því fyrir mér hvort staðhæfingin um að þunglyndi sé miklu algengara meðal kvenna en karla sé ein af þessum nútíma þjóðsögum sem næstum ómögulegt er að kveða niður. Greinin heitir Science, Gender, and the Emergence of Depression in American Psychiatry 1952-1980 og birtist í Journal of the History of Medicine and Allied Sciences, 2006, 61 hefti:2, s.187. Hér á eftir verður stiklað á stóru um efni greinarinnar.

Þótt aðalumfjöllunarefnið sé að rekja hugmyndir um að þunglyndi sé miklu algengara meðal kvenna en karla er talvert fjallað það hvernig skilgreining á þunglyndi og margauglýstar orsakir þunglyndis eru fengnar með „bakleiðslu“ (Facebook-vinur minn einn stakk upp á þessu orði sem mér finnst lýsa fyrirbærinu vel), þ.e.a.s. með alkunnri rökvillu sem heitir Post hoc ergo propter hoc. Rökleiðsla af þessu tagi ætti erfitt uppdráttar í hugvísindum, a.m.k. get ég ekki ímyndað mér að hún teldist  tæk í mínu fagi,  en virðist prýðilega gjaldgeng í vísindalegri geðlæknisfræði. Í stuttu máli sagt felst röksemdarfærsla geðlæknisfræða í því að fyrir slembilukku uppgötvuðu menn að sum lyf virtust létta lund sjúklinga (sem voru með allt aðra sjúkdóma en þunglyndi), með dýratilraunum tókst að greina áhrif lyfjanna til þess að breyta boðefnaframleiðslu í heila (einkum serótónín og noradrenalínframleiðslu) og því var dregin sú ályktun að þunglyndi stafaði af ruglingi í þessari boðaefnaframleiðlu … sem urðu svo rök fyrir því að ávísa lyfjum sem breyttu boðefnaframleiðslunni gegn þunglyndi. Sá fróðleikur sem læknar hampa við þunglyndissjúklinga er fenginn svona:
 

Þunglyndislyf breyta boðefnaframleiðslu í heila => þunglyndi stafar af rugli á boðefnaframleiðslu í heila => til að lækna þunglyndi þarf að taka þunglyndislyf sem breyta boðefnaframleiðslu í heila.

Mætti ímynda sér sambærilega rökleiðslu um krabbameinslyf og krabbamein:
 

Krabbameinslyf valda hárlosi => krabbamein stafar af of miklu hári => til að lækna krabbamein þarf að taka lyf sem veldur hárlosi.  

Það sjá náttúrlega allir í hendi sér að þetta er hundalógík og rugl. Samt er fullt af fólki sem trúir þessari speki nútímageðlækninga um orsakir þunglyndis.
 

Í prófunum á þessum lyfjum sem breyttu boðefnaframleiðslu heilans var fylgst með hvað breyttist einkum í líðan þeirra sem lyfin voru prófuð á, þau einkenni grúppuð saman og kölluð þunglyndi, lyfin síðan markaðssett sem and-þunglyndislyf (antidepressant), þ.e.a.s. þau drægju úr því sem nú voru orðin viðurkennd einkenni þunglyndis.
 

Fyrstu geðlyfjatilraunir sem tengdust lyfjafyrirtækjum, um og uppúr 1950, voru þannig að geðlæknar prófuðu lyf á alls konar sjúklingum, oft inniliggjandi á spítölum. Lyfin voru ekki prófuð við einum geðsjúkdómi öðrum fremur enda sortéring geðsjúkdóma fremur frumstæð og engin sérstök mælitæki voru til að meta árangurinn. Í þessum fyrstu lyfjatilraunum voru miklu fleiri kvenkyns sjúklingar en karlkyns, sem endurspeglaði einfaldlega kynjaskiptingu sjúklingahóps á geðspítölum. (Um ástæður þess að innlögðum körlum  fækkaði á amerískum geðspítölum eftir stríð hefur verið talsvert bollalagt en það er ekki efni þessarar færslu.) Að þessu leyti voru geðlyfjaprófanir andstæðar öðrum lyfjaprófunum á sama tíma því oft voru lyf eingöngu prófuð á körlum.

Aðferðarfræði í lyfjatilraunum batnaði smám saman og á sjötta áratug síðustu aldar var farið að velja sjúklingahópa í þunglyndislyfjatilraunir. Sjúklingar máttu bara taka þátt í svoleiðis tilraunum ef þeir sýndu einhver einkenni þunglyndis en þeir sem stríddu við önnur vandamál, t.d. alkóhólisma, voru útilokaðir. Um leið var skilgreiningin á þunglyndi þrengd mjög: Þunglyndir voru þeir einir sem sýna mátti fram á að gætu hlotið bata af þunglyndislyfjum. Þessi strangari sortéring jók enn vægi kvenkyns prófenda í hópi þeirra sem þunglyndislyf voru prófuð á. Rannsakendur höfðu litlar sem engar áhyggjur af kynjahallanum en þó má finna dæmi af einum rannsakanda sem bendi á að kynjahalli í þunglyndi hyrfi ef alkóhólismi væri talinn með.

Upp úr 1970 lýstu þunglyndislyfjarannsakendur því almennt yfir að þunglyndi væri algengara meðal kvenna en karla. Á áttunda áratugnum óx kvenréttindahreyfingum fiskur um hrygg og félagsvísindamenn hoppuðu á yfirlýsingar lyfjarannsakenda og fóru að reyna að greina hvaða þættir í félagslegu umhverfi kvenna gætu gert illt verra þegar litið væri til þess að þeim væri hættara til að veikjast af þunglyndi en körlum. Smám saman varð hugmyndin um að þunglyndi væri fyrst og fremst kvennasjúkdómur að kennisetningu sem fáir urðu til að gagnrýna. Má segja að þessi nýja kennisetning hafi náð hæstu hæðum í viðamikilli rannsókn á þunglyndi þar sem eingöngu voru rannsakaðar konur. Af niðurstöðunum voru hins vegar dregnar ályktanir um þunglyndi almennt og í greinaskrifum um þessa rannsókn var upp og ofan hvort þess var getið í titlum eða útdráttum að viðföng rannsóknarinnar hefðu verið konur einar.

Þunglyndislyfjarannsóknir voru sem sagt frá upphafi gerðar á óflokkuðum hópum með geðræna sjúkdóma þar sem hallaði mjög á karla í þátttöku, þunglyndi skilgreint út frá því hvaða einkenni þunglyndislyfin virtust slá á, virkni lyfjanna við akkúrat þessum einkennum var síðan notuð til auglýsa lyfin sem and-þunglyndislyf (anti-depressant). Þarf varla að taka fram að konur voru í meirihluta þeirra sem höfðu þessi einkenni, voru þ.a.l. greindar þunglyndar af vel upplýstum og velauglýsingalesnum læknum og urðu mikill meirihluti hraðvaxandi þunglyndissjúklingahóps.

Það vakti sérstaka athygli mína að Hirschbein segir frá því í fyrstu almennt samþykktu skilgreiningunni á þunglyndi, þ.e.a.s. upptalningu sjúkdómseinkenna í DSM-III (sem kom út árið 1980), var pirringur (lýsing á „irritability“) sem sagt var geta einkennt þunglyndi barna og unglinga. Þegar næsta útgáfa af greiningarlyklinum kom út, DSM-IIIR árið 1987, var búið að fella þetta einkenni út og það hefur ekki birst aftur. Hirschbein nefnir þetta bara í neðanmálsgrein en af því ég er örugglega ekki eini þunglyndissjúklingurinn sem verð óstjórnlega pirruð út af smámunum þegar sjúkdómurinn blossar upp velti ég því fyrir mér af hverju pirringur er ekki lengur talinn með í einkennum þunglyndis (hann er heldur ekki talinn í ICD-10, þeim greiningarlykli sem íslenskt heilbrigðiskerfi á að nota). Í ljósi þess sem ég fjallaði um í síðustu færslu hvarflar að mér að pirringur sé ekki talinn sjúkdómseinkenni þunglyndis af því hann samrýmist ekki hugmyndum (geðlækna?) um það hvernig konur séu í innsta eðli sínu; „hin góða kona“ er vissulega veiklynd og grátgjörn … en skilur allt og umber allt. Og af því erkitýpa þunglyndissjúklings er einmitt sú sama og erkitýpa kvenna að mati nútímakarlremba (áður var þessi týpa kannski þekktust sem mynd rómantískra skálda af mæðrum sínum …  ætli megi ekki rekja hana aftur til Maríu meyjar) er eðlilegt að fella út sjúkdómseinkenni sem ekki falla að þeirri dýrlegu kvenmynd. Ég reikna með að einhverjar svona undirliggjandi hugmyndir hafi valdið því að pirringur úr hófi fram telst ekki lengur einkenni á þunglyndi.

Og svo fóru menn að spá í af hverju konur yrðu miklu frekar þunglyndar en karlar. Í greininni segir af rannsókn Klaiber o.fl. en Klaiber þessi var sannfærður um að estrógen-hormónið virkaði eitthvað samfara  boðefnarugli í heila. Þrátt fyrir ítarlegar rannsóknir tókst honum ekki að færa sönnur á að estrógen hefði neitt með með þunglyndi kvenna að gera. Samt sem áður lýsti hann þessu yfir:
 

Þunglyndi er fylgifiskur fyrirtíðarspennu. Þess vegna er freistandi að velta því fyrir sér hvort fyrirtíðarspenna og þunglyndi séu hvort tveggju hluti af sömu samfellu þar sem styrkur MAO (mónóamíðs) greini þetta tvennt að.

Áhuginn á meintu mikilvægi kvenhormóna í þunglyndi var svo mikill að einn rannsóknarhópur ákvað að nýta þessar hugmyndir fyrir þunglynda karla og rökstuddi tilraun sína þannig:
 

[…] ef ofurkvenleiki (being ‘more female’) tálmar svörun sjúklings við imipramíni (gömlu þríhringlaga þunglyndislyfi) og ef karlmennska (being male) bætir svörun (ásamt því að minnka líkur á þunglyndi) þá gæti aukin karlmanneska (being ‘more male’) bætt svörun við imipramín enn frekar.

Svo rannsakendur reyndu að gefa fimm þunglyndum karlmönnum testósterón. Því miður fengu fjórir af þessum fimm körlum sjúklega ofsóknarkennd af testósteróninu. Rannsóknarhópurinn játaði sig þó engan veginn sigraðan heldur lýsti yfir: „Það er freistandi að segja að með því að nota karlhormón höfum við snúið þeim sjúkdómi þessara fjögurra karla frá því að vera dæmigerður sjúkdómur kvenna til þess að vera dæmigerður sjúkdómur karla.“

Hirschbein rekur síðan hvernig mælitæki til að mæla þunglyndi hafi verið afar kynjamiðuð, annars vegar Hamilton-skalinn sem var upphaflega þróaður eingöngu með hliðsjón af karlkyns þunglyndissjúklingum og hins vegar geðlægðarkvarða Becks, sem var hannaður með hliðsjón af sjúklingahópi þar sem konur voru í meirihluta. Hönnun beggja mælitækjanna hafði það að leiðarljósi að mæla árangur meðferða sem verið var að prófa (Hamilton-kvarðinn til að mæla árangur í þunglyndislyfjatilraunum, Becks-kvarðinn til að mæla árangur af hugrænni atferlismeðferð) en ekki að mæla/kvarða tiltekinn sjúkdóm, þ.e. þunglyndi. Seinna meir var farið að nota Becks kvarðann til að skima fyrir þunglyndi meðal almennings en menn hafa aldrei velt því fyrir sér hvort svona spurningalisti um tilfinningar, hannaður til að mæla lækningarmátt ákveðinnar sálfræðimeðferðar með hliðsjón af hópum sem konur skipuðu að meirihluta, henti körlum eða virki yfirhöfuð sem gott greiningartæki á þunglyndi karla.

Skv. grein Hirschbein hefur aldrei verið rannsakað almennilega hvort konum hætti meir til þunglyndis en körlum. Rannsakendur gáfu sér í upphafi þunglyndislyfjarannsókna að fleiri konur væru þunglyndar en karlmenn (sem stafar af kynjahlutfalli sjúklinga á amerískum geðspítölum eftir stríð); þ.a.l. hefur áherslan verið lögð á að greina konur, veita konum læknishjálp (aðallega ávísa þeim lyfjum) og setja fram kenningar byggðar á konum sem hefur svo leitt til þeirrar niðurstöðu að þunglyndi sé algengara meðal kvenna en karla. Eftir lestur greinarinnar liggur í augum uppi að meginvandinn er sá að þunglyndi hefur aldrei verið skilgreint sem sjúkdómur heldur skilgreint sem listi einkenna sem ákveðin lyf kunna að ráða bót á stundum. Að mínu mati hefur læknavísindunum þokað nákvæmlega ekkert frá tímum Hippókratesar í skilningi á þunglyndi.

Kenningin um að þunglyndi sé algengara meðal kvenna en karla virðist því studd af svipaðri “bakleiðslu“ (Post hoc ergo propter hoc) og kenningin um að boðefnarugl í heila sé orsök þunglyndis: Hvort tveggja á lítið skylt við vísindi heldur eru nútíma goðsögur.
 
 
 

Ég var að lesa greinina Relabeling the Medications We Call Antidepressants eftir David Healy og David Antonuccio (birtist í Scientifica 2012). Að vísu vissi ég fyrir flest það sem þeir fjalla um en dáist að stuttu og skipulegu yfirliti og mæli eindregið með þessari grein hafi menn áhuga á því hvort þunglyndislyf virki við þunglyndi og hvernig þau virka sannanlega á ýmsan annan óheppilegan máta. Greinarnar sem þeir vísa í eru flestar aðgengilegar í landsaðgangi (gegnum hvar.is).

Healy og Antonuccio draga upp nokkrar mælistikur og máta algeng þunglyndislyf við þær.

Fyrsta mælistikan er: Þunglyndislyf ætti að sýna marktækt meiri verkun en lyfleysa. Þeir gera grein fyrir frægustu rannsóknum á þessu og rekja niðurstöður þeirra sem eru í stuttu máli sagt að bati af þunglyndislyfjum umfram lyfleysu mælist sáralítill og nær eingöngu í hópi sjúklinga sem teljast fárveikir af þunglyndi. Raunar er þessi litli munur sem mælist líka hálfgerð blekking því yfirleitt leyfist sjálfsvígskandídötum ekki að taka þátt í lyfjarannsóknum lyfjafyrirtækja og í mörgum rannsóknum er byrjað á að gefa öllum lyfleysu í tvær vikur og þeir reknir úr rannsókninni sem byrjar að batna af lyfleysunni („wash-out period“ er þetta kallað og dregur auðvitað úr möguleikanum á að lyfleysa ein og sér svínvirki á þátttakendur).

Þeir gera líka grein fyrir hörmulegum niðurstöðum sem fengust í risastórri rannsókn sem snérist um árangur af þunglyndislyfjum í raunheimi en ekki stýrðum tímabundnum lyfjarannsóknum, þ.e. STAR*D rannsókninni. Í henni voru prófaðar ýmsar samsetningar sem áttu að nýtast þunglyndissjúklingum, s.s. fleiri þunglyndislyf en eitt samtímis, stoðlyf úr öðrum lyfjaflokkum eða hugræn atferlismeðferð sem stoð. Sjúklingunum var fylgt eftir í ár og í ljós kom að 3% batnaði að ráði (108 þunglyndissjúklingum af 4.041); hinir ýmist hættu þátttöku í rannsókninni eða náðu einungis mjög tímabundnum bata og veiktust aftur. Það sem er kannski aðallega athyglisvert í sambandi við niðurstöður STAR*D könnunarinnar er að í fyrstu birtu niðurstöðum, þ.e. á vegum þeirra sem gerðu rannsóknina, var því haldið fram að 67% þátttakenda hefði batnað þunglyndið með þessum aðferðum …

Þunglyndislyf eru vegin og léttvæg fundin í öðru því mati sem Healy og Antonuccio nota. Sumar niðurstöðurnar eru auðvitað velþekktar, s.s. aukin sjálfsvígshætta ungs fólks sem gefið er þunglyndislyf (þess vegna er svartur aðvörunarmiði á þessum lyfjum í Bandaríkjunum, ég veit ekki hvort svo er hér á landi) eða sú mjög algenga og velþekkta aukaverkun flestra algengustu þunglyndislyfjanna að draga úr eða drepa kynhvöt fólks.

Mér þótti athyglisvert að lesa samantekt þeirra um rannsóknir sem benda til þess að í sumum tilvikum auki þunglyndislyf líkurnar á viðvarandi þunglyndi. Um þetta hafði ég lesið svolítið áður, t.d. flestar greinarnar sem þeir vísa í, en var ekki búin að læra hugtakið „tardive dysphoria“ sem mætti kalla síðkomna vanlíðan/óeirð á íslensku (hugtakið er búið til með hliðsjón af velþekkta hugtakinu „tardive dyskinesia“, síðkomin hreyfitruflun sem fylgir stöku sinnum töku sefandi lyfja og lýsir sér í kækjum og kippum  … í rauninni er síðkomin sút miklu betri þýðing á tardive dysphoria en því miður skilja of fáir gamla orðið sút). Þeir sem telja að þunglyndislyf valdi síðkominni vanlíðan, jafnvel krónísku þunglyndi, byggja á því að boðefnakerfi heilans bregst fljótt við inngripum (sem sést vel í tilraunum á dýrum) og gæti t.d. brugðist við serótónín-aukandi lyfi með því að draga saman serótónín-framleiðslu, þau viðbrögð endist lengi, séu jafnvel óafturkræf. Ein greinin um þetta, sem vísað er í úr Relabeling the Medications We Call Antidepressants, var ný fyrir mér, Tardive dysphoria: The role of long term antidepressant use in-inducing chronic depression? sem birtist í Medical Hypotheses í júní 2011. Eftirtektarverðast við þá grein þótti mér að málflutningurinn er í viðtengingarhætti … ólíkt greinafjöld um gagnsemi þessa eða hins þunglyndislyfsins 😉

Niðurstöður Healy og Antonuccio eru, eins og vænta má, að svokölluð þunglyndislyf sýni næsta lítinn vísindalega mældan árangur í lækningu á þunglyndi en sýni á hinn bóginn margs konar aðra verkan mætavel í sömu vísindalegu rannsóknunum. Þess vegna myndu ýmis önnur heiti þessara lyfja vera mun meir lýsandi og meira í samræmi við vísindalega mælda verkun þeirra, s.s. geldingarlyf (antiaphrodisiac medications – frygðarhamlandi lyf er eiginlega vonlaus samsetning á íslensku, finnst mér, þótt það væri nákvæmari þýðing); andvökuhvetjandi lyf; kvíðaaukandi lyf o.s.fr. En þeir viðurkenna fúslega að svoleiðis heiti sem tengjast betur vísindalega mældri algengustu og öflugustu verkun lyfjanna væru ekki sérlega markaðsvæn.

Í greininni nefna þeir félagar að „antidepressant“ (and-þunglyndis lyf) sé mjög villandi heiti yfir þessi lyf og velta fyrir sér hvort það skipti ekki máli þegar sjúklingar eru upplýstir um verkunarmátt þeirra. Ég staldraði aðeins við þetta, hafandi etið hinar og þessar þunglyndislyfjasortirnar í meir en áratug og oftar en ekki verið á mörgum lyfjum í senn, af allra handa tagi. Þær upplýsingar sem Healy og Antonuccio birta í greininni eru flestar alls ekkert nýjar af nálinni, ömurlega lítill árangur þunglyndislyfja borinn saman við lyfleysu hefur t.d. verið á almannavitorði frá því 2008. Ég skil ekki hvernig sú staðreynd getur hafa farið fram hjá nokkrum þeim geðlækni sem sýnir lágmarkslit á að fylgjast með í sinni fræðigrein. Á hinn bóginn hafði ég, sjúklingurinn, aldrei heyrt á þetta minnst fyrr en ég fór að lesa mér sjálf til um þunglyndislyf, á útmánuðum liðins árs. Hversu upplýsta ákvörðun getur sjúklingur tekið þegar hann er ekki upplýstur um aðalatriði í læknismeðferð?
 
 
 

Í yfirlýsingu Evrópsku geðlæknasamtakanna um gagnsemi þunglyndislyfja við einpóla þunglyndi (Position statement of the European Psychiatric Association (EPA) on the value of antidepressants in the treatment of unipolar depression) sem birtist á netinu seint í nóvember 2011 og í prentaðri útgáfu í janúar 2012 er tekin eindregin afstaða með þunglyndislyfjagjöf umfram aðra kosti. Þetta er langt plagg en líklega gefur það þokkalega mynd af málflutningnum að telja upp heiti undirkafla. (Af því yfirlýsingin er skrifuð á „evrópskri embættismannaensku“ er orðalag stirt og klúðurslegt og sér þess merki í þýðingunni.) Plaggið skiptist svona í undirkafla:

1. Kynning
2. Bakgrunnur: Algengi og afleiðingar einpóla þunglyndis í Evrópu og helsti vandi við að greina og meðhöndla það
3. Flóknar orsakir og birtingarmyndir þunglyndis og hvernig það tengist einstaklingsbundinni svörun [við læknismeðferð] og einnig flókinni og einstaklingsmiðaðri meðferð við þunglyndi
4. Gagn þunglyndislyfja er vel sannað og þau eru almennt örugg og þolast vel
5. Gagn þunglyndislyfja skiptir máli í læknisfræðilegri meðferð
6. Vitnisburður um viðbótarmeðferð með þunglyndislyfjum samkvæmt flókinni meðferðarúrræðaáætlun
7. Þunglyndislyf virka almennt til bóta gegn sjálfsvígsáformum en undir ákveðnum kringumstæðum geta þau haft neikvæð áhrif
8. Einstaklingsmiðaðar læknisfræðilegar ákvarðanir í meðferð þunglyndis
9. Niðurstöður

Almennt má segja að þunglyndislyfjagjöf sé hampað mjög í þessari yfirlýsingu. Langt mál fer í að bera brigður á niðurstöður Kirsch o.fl. um lyfleysuáhrif í þunglyndislyfjaprófunum en einnig er bent á að sálfræðimeðferð hvíli á ótraustum grunni, t.d. séu engar tvíblindar rannsóknir til á gagnsemi HAM (hugrænnar atferlismeðferðar). Hvernig höfundar yfirlýsingarinnar hugsa sér að hægt sé að framkvæma slíka rannsókn er ekki útskýrt. Þunglyndislyf eiga ávallt við, hvort sem þunglyndi er vægt eða alvarlegt, og þær útgefnu klínísku leiðbeiningar í Evrópu sem segja annað eru einfaldlega rangar. Gæta beri þess að gefa ekki of litla skammta af þunglyndislyfjum.

Auk þunglyndislyfjagjafar eru höfundar ákaflega hlynntir því að notuð séu önnur geðlyf meðfram, til að auka læknandi áhrif. Mælt er með „raðmeðferð“ (sequential therapy), þ.e. að prófa ný og ný þunglyndislyf ef fyrsta lyf virkar ekki, og samsettri [lyfja]meðferð. Samsetta lyfjameðferðin er t.d. að gefa tvö þunglyndislyf úr ólíkum lyfjaflokkum saman (sem dæmi er nefnt SSRI-lyf og Míron) og að gefa sefandi geðlyf sem einkum eru notuð við geðklofa, lítíum (einkum notað við geðhvarfasýki) eða skjaldkirtilshormón samfara þunglyndislyfi. Önnur samsett meðferð er t.d. að veita sálfræðimeðferð með, nota ljósameðferð, raflækningar eða aðra meðferð sem örvar heilann.

Rökin fyrir að skipa lyfjameðferð hæstan sess í meðferð þunglyndis eru að klínísk reynsla sýni að þetta virki. Klínísk reynsla er hins vegar ekki sérstaklega skilgreind og raunar tekið fram að hún sé ekki mælanleg í rannsóknum.

Það er mjög athyglisvert að skoða tengsl höfunda yfirlýsingarinnar við lyfjafyrirtæki. Aðalhöfundurinn, Hans-Jürgen Möller, virðist hafa þegið greiðslur frá og gegnt ýmsum stöðum fyrir öll þau lyfjafyrirtæki sem manni detta í hug í fljótu bragði og framleiða geðlyf. Hinir höfundarnir hafa þegið allt frá ferða- og uppihaldsstyrkjum frá svoleiðis fyrirtækjum upp í að vera næstum eins á hatti með þeim og Möller. Þótt tekið sé fram að lyfjafyrirtæki hafi ekki styrkt gerð þessarar yfirlýsingar er ómögulegt að halda að hún sé skrifuð af hlutleysi þegar hagsmunatengslin eru skoðuð. Ekki kemur fram á hve löngu tímabili bitlingarnir voru þegnir.

Ég veit ekki hvort Geðlæknafélag Íslands er aðili að Evrópsku geðlæknasamtökunum en Hans-Jürgen Möller var sérstaklega auglýstur fyrirlesari á Vísindaþingi Geðlæknafélags Íslands 23. og 24. apríl 2010. Hann flutti þar erindi um stöðu og framtíð geðlækninga.
 

Í næstu færslu skoða ég klínískar leiðbeiningar geðsviðs Landspítalans um meðferð þunglyndis og kvíða, sem ekki er farið eftir á geðsviði Landspítalans, og tæpi á mismunandi sjónarmiðum í lyfjagjöf við þunglyndi í örfáum íslenskum greinum.
 
 
 
 

Á síðustu árum hafa heyrst æ háværari raddir um að þunglyndislyf geti beinlínis valdið því að þunglyndi versni. Það er útaf fyrir sig nógu slæmt að heyra af því að vísindalegur grunnur undir þessi lyf sé því miður í algerum molum og að líklega virki þau sáralítið betur en hveitipillur á þunglyndi (sbr. síðustu tvær færslur); verra er ef lyfin gera sjúkdóminn þungbærari.

Aukaverkanir þunglyndislyfja ætti að vera óþarft að rekja, það eru það margir sem kannast mætavel við svoleiðis aukaverkanir. Aukaverkanir eru mismunandi eftir lyfjategundum og einstaklingsbundið hve mikið fólk finnur fyrir þeim. Algengar aukaverkanir af þeim flestum er kyndeyfð og „að finnast maður vera flatur“, þ.e. að tilfinningar dofni mjög. Af lífshættulegum aukaverkunum má nefna aukna hættu á sjálfsvígi, einkum í upphafi meðferðar. Þegar beitt er fjöllyfjagjöf, eins og oftast tíðkast sé sjúklingur álitinn þunglyndur að ráði, getur samspil þunglyndislyfja og annarra lyfja haft lífshættu í för með sér. (Sjá t.d. greinarnar Lyfjaspurningin: Of mikið serótónín í heilanum? og Lyfjaspurningin. Geta milliverkanir lyfja leitt til lengingar á QT-bili? í Læknablaðinu 2010 og 2012.)
 

Giovanni A. Fava hefur skrifað margar greinar um þann skaða sem þunglyndislyf kunna að valda, einkum þann að þau kunni að gera þunglyndið verra. Í grein hans og Emanuela Offidania sem birtist í ágúst 2011 segir að þótt þunglyndislyf sýni góða verkun á þunglyndiskast [Fava veltir ekki fyrir sér hvort sú góða verkun sé lyfleysuáhrif] virki þau síður við endurtekinni djúpri geðlægð eða sem fyrirbyggjandi aðgerð gegn því að sjúklingi versni aftur. Menn héldu áður að sjúklingar sem tækju þunglyndislyf tímabundið (hættu töku þess innan hálfs árs) biðu lítinn skaða af en í rannsókn sem Helga Garðarsdóttir o.fl. hafi birt 2009 sýni sig að enginn munur er á þeim það gerðu og þeim sem tóku þunglyndislyf helmingi lengur: Sama hætta er á að veikjast aftur. Líkurnar á að veikjast aftur hækka svo um 23% taki fólk þunglyndislyf í meir en ár skv. þeirri rannsókn.

Fava telur að þegar þunglyndislyfjum er ávísað í meir en hálft ár (6-9 mánuði) hverfi klínísk verkun lyfsins vegna þess að boðefnakerfi heilans hefur þá lært að vinna gegn þeim. Auk þess sé hætta á að vægt þunglyndi breytist í illvígt meðferðarþolið þunglyndi séu lyfin tekin lengi. Þegar þunglyndislyfjagjöf er hætt eftir svo langan tíma geta fráhvarfseinkenni og viðbrögðin sem lyfin kveiktu í boðefnakerfi heilans hrint af stað nýju þunglyndiskasti. Því meir sem lyfjaskammtar séu hækkaðir og því oftar sem skipt er um þunglyndislyf því meiri eru líkurnar á að sjúkdómurinn versni.
 

Í tveimur nýlegum greinum, sem þróunarsálfræðingurinn Paul W. Andrews er aðalhöfundur að er annars vegar rækilega útskýrt hvaða áhrif þunglyndislyf hafa á heilann og hvernig þau áhrif geti verið til ýmiss skaða, jafnvel valdið óafturkræfum skaða (sjá Primum Non Nocere: An Evolutionary Analysis of Whether Antidepressants Do More Harm than Good) og hins vegar sýnt fram á með safnrannsókn (meta-analysis) að þunglyndislyf tefja bata og kunna að ýta undir endurtekin þunglyndisköst. (Sjá Blue Again: Perturbational Effects of Antidepressants Suggest Monoaminergic Homeostasis in Major Depression). Báðar þessar greinar eru mjög langar og á köflum ansi þungur texti fyrir fólk eins og mig sem hefur takmarkaða þekkingu á efnafræði og tölfræði. (Auk þess er ég ósammála þróunarfræðilegu skýringunni á þunglyndi sem Andrews hampar.) En í þeim er gerð mjög rækileg grein fyrir efninu og vísað í fjölda heimilda sem koma að gagni vilji menn kynna sér skaðleg áhrif þunglyndislyfja á heilann eða rannsóknir sem sýna að þunglyndislyf geti ýtt undir það að sjúklingi elnar sóttin.

Í síðarnefndu grein Andrews o.fl., Blue Again: Perturbational Effects of Antidepressants Suggest Monoaminergic Homeostasis in Major Depression, segir að „mótstöðuþol“ (oppositional tolerance) myndist þegar þunglyndislyf raska taugaboðefnakerfi heilans. Þegar lyfjatökunni er hætt kemst taugaboðefnakerfið ekki sjálfkrafa í jafnvægi. Því meiri áhrif sem þunglyndislyf hafa á taugaboðefni því harðari verða röng viðbrögð taugaboðefniskerfisins þegar áhrifa lyfjanna gætir ekki lengur. Þessi sannindi séu samt engan veginn vísbending um að eitthvað hafi í upphafi verið bogið við taugaboðefnakerfi í heilum þunglyndra. Ef á hinn bóginn skyldi vera eitthvað til í boðaefna-ójafnvægiskenningunni væri líka hægt að skýra hvað þunglyndislyf virka takmarkað með þessu mótstöðuþoli, boðefnakerfi heilans lærir nefnilega að vinna gegn lyfjunum. (Hvernig það gerist er ítarlega skýrt í hinni greininni, Primum Non Nocere …)

Andrews og félagar fóru yfir fjölda rannsókna á því í hve miklum mæli fólk veikist aftur þegar það hættir á þunglyndislyfi borið saman við fólk sem hættir á lyfleysu. Þeir vitna í margar rannsóknir sem þeir telja sýna að þunglyndissjúklingum sem ekki taka lyf batnar miklu hraðar en þeim sem taka þunglyndislyf. Meðallengd djúprar geðlægðar er 12-13 vikur taki sjúklingur ekki þunglyndislyf, skv. þessum rannsóknum (sem eru ekki nýjar af nálinni enda líklega erfitt nú að finna þunglyndissjúklinga sem ekki er ávísað lyfjum). Þunglyndislyf byrji ekki að virka fyrr en eftir nokkrar vikur og yfirleitt eru sjúklingar látnir taka þau mánuðum saman. Þetta bendi til þess að þunglyndislyfjamerðferð tefji fyrir sjálfkrafa bata í þunglyndiskasti. (Pasternak o.fl., sem margir vísa til, drógu þá ályktun af sinni rannsókn að meðallengd djúprar geðlægðar væri 23 vikur ef sjúklingar tækju þunglyndislyf.)

Þeir nefna að þunglyndissjúklingum sé í sívaxandi mæli ávísað ýmiss konar öðrum geðlyfjum með þunglyndislyfjum til að auka áhrif þeirra. Að mati Andrews og félaga ruglar þetta boðefnakerfi heilans enn meir sem gæti enn aukið hættuna á bakslagi þegar lyfjatöku er hætt.
 

Þeir sem hallast að því að niðurstöður rannsókna hafi takmarkað gildi þegar klínísk reynsla segi annað (eins og t.d. er marghamrað á í nýlegri yfirlýsingu Evrópsku geðlæknasamtakanna um gagnsemi þunglyndislyfja) hefðu gott af því að lesa grein geðlæknisins Joanna Moncrieff, Why is it so difficult to stop psychiatric drug treatment? It may be nothing to do with the original problem frá 2006 því þar vitnar hún oft í sína klínísku reynslu (auk ýmissa rannsókna). Af þeirri reynslu megi draga þá ályktun að það sé afar erfitt að hætta á geðlyfjum, jafnvel þótt niðurtröppun sé hæg. Hún fjallar síðan um ýmis geðlyf, þ.á.m. þunglyndislyf, og kemst að þeirri niðurstöðu að hvers kyns íhlutun í taugaboðefnakerfi heilans geti haft alvarleg eftirköst. Þegar sjúklingur hættir á lyfjum og veikist sé það oftar en ekki fráhvarfseinkenni eða önnur afleiðing af lyfjagjöfinni en ekki að sjúkdómurinn brjótist fram á ný. Í bókinni The Myth of the Chemical Cure fer hún miklu dýpra í efnið og vísar til fjölda rannsókna en meginniðurstaðan er hin sama.
 

Sú litla bót sem ég kann að hafa haft af þunglyndislyfjum í minni sjúkdómsgöngu eru líklega lyfleysuáhrif og þau heldur léleg. Og þegar ég byrjaði að kynna mér þunglyndislyf fyrir skömmu taldi ég að þau hefðu verið tiltölulega meinlaus miðað við mörg önnur þau lyf sem mér hafa verið ávísað.  En eftir að hafa lesið mér til og skrifað þrjár færslur um efnið hafa nú runnið á mig tvær grímur hvað þetta varðar. Hvað áhrif ætli stöðugt hringl með þunglyndislyfjategundir hafi haft í gegnum tíðina? Hvað eftir annað var ég látin snögghætta á einu þunglyndislyfi, því það reyndist ekki virka eða virkaði einungis mjög tímabundið, og byrja á öðru. Og oft voru lyfjaskammtarnir talsvert hærri en ráðlagðir dagskammtar.

Eina þunglyndislyfið sem ég man almennilega hvernig var að hætta á var það fyrsta, Seroxat (SSRI-lyf). Mér var ávísað því þegar ég veiktist fyrst, 1998, og tók það í tvö ár. Þá var ég hætt að þola þetta lyf, fékk hroðalega óþægilega fótaóeirð sem gerði það að verkum að ég átti mjög erfitt með að sofna. Mér leið illa skv. útfyllingu á Beck’s þunglyndiskvarðanum (en ég hef miklar efasemdir um gagnsemi þess kvarða núna) og var uppálagt að snögghætta á Seroxati og snöggbyrja á Remeron (heitir núna Míron og er ekki SSRI-lyf). Vikurnar á eftir upplifði ég eitthvað sem líktist mest fyrirtíðarspennu ættaðri úr helvíti: Ég hefði getað drepið mann og annan! Mér finnst ekkert skrítið þótt óvirkir alkar falli þegar þeir eru látnir snögghætta á Seroxat, eins og ég veit nokkur dæmi um, áhrifin eru þannig. Seinna meir var ég látin byrja aftur að taka Seroxat af því Míronið hafði þá aukaverkun að stytta tíðahring um viku og kannski gæti Seroxatið slegið á það … nú eða fyrirtíðarspennu sem Míronið magnaði upp … og svefnlyf löguðu aukaverkunina spennu og óeirð af Seroxati … og svo hætti Míron að virka … og svo framvegis.

Myndin sýnir Hippokrates frá Kos og þau frægu orð Primum non nocere (Umfram allt skaða ekki) sem Hippokrates sagði ekki. Í upprunalegum eiðstaf þeim sem kenndur er við Hippokrates og útskrifaðir læknanemar í Vesturlöndum sóru við segir: „Διαιτήμασί τε χρήσομαι ἐπ’ ὠφελείῃ καμνόντων κατὰ δύναμιν καὶ κρίσιν ἐμὴν, ἐπὶ δηλήσει δὲ καὶ ἀδικίῃ εἴρξειν.“, orðrétt: „Ég mun nota mataræði [lækningar] til að aðstoða þá sjúku eftir því sem ég hef mátt og dómgreind til og einnig halda mig frá því að skaða heilsu og [halda mig frá] óréttlæti.“ Í þeirri útgáfu Hippokratesareiðsins sem íslenskir læknar undirrita nú hefur þetta verið umorðað í „að beita kunnáttu minni með fullri alúð og samviskusemi.“ Annars staðar er haft eftir Hippokratesi „ἀσκέειν, περὶ τὰ νουσήματα, δύο, ὠφελέειν, ἢ μὴ βλάπτειν“ eða „Hvað varðar lækningu/hjúkrun við sjúkdómum, [þarf að hafa] tvennt [í huga], gjörið gagn, spillið/skaðið ei.“

Heimildir
 

Andrews, Paul W. o.fl. 2011. Blue Again: Perturbational Effects of Antidepressants Suggest Monoaminergic Homeostasis in Major Depression. Frontiers in Psychology 2. árg.

Andrews, Paul W. o.fl.  2012. Primum Non Nocere: An Evolutionary Analysis of Whether Antidepressants Do More Harm than Good. Frontiers in Psychology 3. árg.

Fava, Giovanni A. og Emanuela Offidania. 2011. The mechanisms of tolerance in antidepressant action. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 35:5 , s. 1593–1602.

Gardarsdottir, Helga o.fl. 2009. Duration of Antidepressant Drug Treatment and Its Influence on Risk of Relapse/Recurrence: Immortal and Neglected Time Bias. American Journal of Epidemiology 170:3, s. 280-285.

Elín I. Jacobsen, Einar S. Björnsson. 2010. Lyfjaspurningin: Of mikið serótónín í heilanum? Læknablaðið 12. tbl. 96.árg.

Elín I. Jacobsen, Einar S. Björnsson. 2012,  Lyfjaspurningin. Geta milliverkanir lyfja leitt til lengingar á QT-bili? Læknablaðið 10. tbl. 98. árg.

Herrell, Howard. 2000.  The Hippocratic Oath: A Commentary and Translation. Utilis.net.

Middleton, Hugh og Joanna Moncrieff.  2011. ‘They won’t do any harm and might do some good’: time to think again on the use of antidepressants? British Journal of  General  Practice. 1:61(582), s. 47–49. [Tímaritið hét áður The Journal of the Royal College of General Practitioners.]

Moncrieff, Joanna. 2006. Why is it so difficult to stop psychiatric drug treatment? It may be nothing to do with the original problem. Medical Hypotheses.[Greinin hefur átt að birtast í 68. árgangi þessa tímarits en ég fann einungis fyrirfram birta vefgrein þar sem tölublaðs og árgangs er ekki getið.]

Moncrieff, Joanna og David Cohen. 2006.  Do Antidepressants Cure or Create Abnormal Brain States? PLOS Medicine 3(7): e240.

Moncrieff, Joanna. The Myth of the Chemical Cure. A Critique of Psychiatric Drug Treatment. 2008.

Primum non nocere á Wikipedia.

Posternak o.fl. 2006. The naturalistic course of unipolar major depression in the absence of somatic therapy. Journal of Nervous & Mental Disease 194:5, s. 324-329.
Ekki er auðvelt að finna greinina í opnum aðgangi og  hér er krækt í skannaða útgáfu á síðu Robert Withaker.

Stefán B. Sigurðsson. 2006.  „Hvernig hljómar eiðurinn sem læknar sverja?“. Vísindavefurinn 24.3.2006.
 
 
 
 
 
 

Þekktustu rannsóknir á muninum á virkni þunglyndislyfja og lyfleysu eru rannsóknir Irving Kirsch. Hann hefur rannsakað lyfleysuáhrif alla sína starfsævi og er virtur fræðimaður (sálfræðingur að mennt). Af því ég hef áður bloggað um rannsóknir og umfjöllun Kirsch (sjá færslurnar Máttur lyfleysunnar og Nýju lyfin keisarans) eyði ég ekki löngu máli í að fjalla um þær. Í hnotskurn sýna rannsóknir hans á virkni þunglyndislyfja umfram lyfleysu, að munurinn milli verkunar lyfleysu og þunglyndislyfja mælist ákaflega lítill. Fyrstu niðurstöður voru birtar 1998.

Í rannsóknarniðurstöðum í grein Kirsch o.fl. frá 2002, sem fólst í yfirferð yfir öll gögn sem skilað var inn til Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitsins (FDA) varðandi tvíblindar rannsóknir á sex algengum þunglyndislyfjum, kemur fram að þeim sjúklingahópi sem tók virkt þunglyndislyf reyndist batna að vegnu meðaltali um 10,13 stig mælt á Hamilton-geðlægðarkvarðanum en þeim hópi sjúklinga sem tók lyfleysu batnaði um 8,24 stig á sama kvarða að vegnu meðaltali. Af þessum (örlitla) mun dró Kirsch þá ályktun að 82% af mældum bata hópsins sem tók virk þunglyndislyf mætti skýra með lyfleysuáhrifum eingöngu. Svörun við lyfleysu er raunar óvenju mikil í þunglyndislyfjarannsóknum miðað við í lyfjarannsóknum almennt segir Kirsch í bók sinni The Emperor’s New Drugs.
 
 

Munurinn mældist mestur hópi þeirra sem voru allra mest þunglyndir (skoruðu 27 stig eða hærra á Hamilton geðlægðarkvarðanum þegar rannsókn hófst) en hann fólst ekki í því að þeim batnaði betur af þunglyndislyfjunum heldur í því að lyfleysan ein og sér hafði minni bataáhrif á þennan hóp sjúklinga. Það var einungis í hópi þessara allra veikustu sjúklinga sem munurinn á bata þeirra sem tóku lyfleysu og þeirra sem tóku virkt lyf náði yfir 3 stig á Hamiltonkvarðanum, sem eru lágmarksskilyrðin sem NICE setur fyrir því að bati teljist klínískt marktækur (nánar tiltekið mældist munurinn 4,28 stig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum að vegnu meðaltali). [National Institute of Health and Clinical Excellence er opinber stofnun í Brelandi, með faglegt og fjárhagslegt sjálfstæði, en er líklega oft kölluð „Bresk heilbrigðisyfirvöld“ á íslensku. Klínískar leiðbeiningar Landspítala um þunglyndi og kvíða eru sniðnar eftir leiðbeiningum NICE.] Vísbendingar eru um að í sjúklingahópi í raunheimum (clinical practice) sé þessi hópur ekki stór, í fyrirlestri Kirsch í maí 2012 vitnar hann í rannsókn sem sýni að um 11% þunglyndissjúklinga sem leita lækninga mælist svo veikur.

 
Aðrir hafa endurtekið rannsóknir á borð við rannsóknir Kirsch og niðurstaðan er sú sama, þ.e. munur á virkni þunglyndislyfja og virkni lyfleysu er einungis klínískt marktækur meðal lítils hóps mjög þunglyndra. Í vægu eða meðalþungu þunglyndi mælist lækningarmáttur lyfleysu og þunglyndislyfja nánast sá sami. Má hér nefna:

*Rannsókn Turner o.fl. frá 2008 (sem voru raunar að rannsaka annað, þ.e.a.s. að hve miklu leyti birtar niðurstöður um þunglyndislyfjarannsóknir væru sérvalið jákvætt úrtak úr niðurstöðum allra rannsókna og birtu þannig skekkta mynd af raunveruleikanum);

*Yfirferð Fountoulakis og Müller 2011 yfir rannsókn og niðurstöður Kirsch sem birtust 2008 (þessir eru svarnir andstæðingar Kirsch, fengu út nánast sömu tölur í vegnu meðaltali  og Kirsch en hlakka svolítið yfir að finna út að munur milli lyfleysu og virks lyfs rétt slefar yfir 3 stig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum þegar niðurstöður rannsókna á venlafaxine [Efexor] og paroxetine [Seroxat] eru skoðaðar sérstaklega);

*Rannsókn Fournier o.fl. 2011 sýndi enn minni mun á lyfleysu og virku lyfi en Kirsch hafði fundið út. Þeir settu strangari skilyrði en Kirsch, tóku t.d. einungis til greina tvíblindar rannsóknir sem grisjuðu ekki úr sjúklinga sem svöruðu lyfleysu í fyrstu eða annarri viku rannsóknar („washout period“ er þetta kallað, þ.e. oft er öllum þátttakendum í svona lyfjarannsóknum gefin lyfleysa í fyrstu vikunni/fyrstu tvær vikurnar og þeir sem sýna strax jákvæða svörun eru reknir úr rannsókninni) og þeir fengu öll frumgögn um einstaka þátttakendur afhent. Að uppfylltum þessum ströngu skilyrðum stóðu eftir 6 rannsóknir með 718 þátttakendum. Fournier og félagar lýsa því yfir að af því „washout“aðferðin var notuð í öllum rannsóknunum sem Kirsch skoðaði sýni niðurstöður hans minna vægi lyfleysu en það raunverulega er. Niðurstaða þeirra er nokkuð afdráttarlaus: „[Mælanlegur bati af þunglyndislyfjum] … er líklega hverfandi eða enginn hjá sjúklingum með vægt eða meðalþungt þunglyndi. Fyrir mjög veika þunglyndisjúklinga er ávinningur af lyfjum umfram lyfleysu talsverður.“
 

Víða hefur komið fram að lyfjafyrirtæki hafa valið vandlega  úr rannsóknum/rannsóknarniðustöður og birta einungis jákvæðar niðurstöður. Þunglyndislyfjarannsóknir þar sem bati af lyfleysu mælist jafnmikill og af lyfinu sem verið er að prófa eru ekki birtar opinberlega. Hinar sérvöldu rannsóknir sem birtar eru hafa svo orðið uppspretta fjölda greina geðlækna og fræðimanna sem byggja á þeim, grunlausir um aðrar rannsóknarniðurstöður í sömu lyfjaprófunum. Raunar hefur líka verið sýnt fram á að ótrúlega margir byggja umfjöllun sína á ótrúlega fáum rannsóknum. Sú mynd sem fæst af gagnsemi þunglyndislyfja með lestri fræðirita er því verulega skekkt. (Benda má á niðurstöður Turner o.fl. 2008 og grein Ioannidis 2008 sem dæmi um þennan málflutning en raunar vekja nánast allir sem skrifa gagnrýnið um þunglyndislyfjarannsóknir og lyfjafyrirtæki athygli á þessu.)
 
 
 
 

Gagnrýni eða andsvör við rannsóknarniðurstöðum sem sýna að virkni þunglyndislyfja mælist mjög lítið meiri en virkni lyfleysu
 

Kirsch hefur sætt óvæginni gagnrýni fyrir rannsóknarniðurstöður sínar, sem og sporgöngumenn hans. Í fyrri tveimur færslum mínum um rannsóknir Kirsch,  Máttur lyfleysunnar og Nýju lyfin keisarans, gerði ég grein fyrir hluta gagnrýninnar og endurtek ekki hér. Yfirlit yfir helstu atriði sem hafa verið gagnrýnd má sjá í grein Fountoulakis og Müller 2011 en þeir telja upp (og vísa í heimildir):

* Aðstæður og sjúklingahópar í slembdri klínískri prófun (randomized clinical trial) endurspegla ekki aðstæður í raunheimi;
* Í raunverulegum aðstæðum tíðkast að efla virkni þunglyndislyfja með annarri meðferð samhliða (t.d. öðrum lyfjum);
* Ýmislegt má að Hamilton-kvarðanum finna og þáttakendur í slembdum klínískum prófunum taka oft önnur lyf sem hafa mikil áhrif á sum atriði kvarðans, t.d. bensódrínlyf;
* Það er rangt að túlka lækningarmátt þunglyndislyfja eingöngu með því að skoða muninn á bata af lyfjatöku og bata af lyfleysu.

Hvað varðar síðasttöldu rökin er rökstuðningur þeirra Fountoulakis og Müller eitthvað á þessa leið:

Af því lyfleysuáhrif mælast minni hjá veikustu þunglyndissjúklingunum en áhrif þunglyndislyfja mælast jafnmikil [öllu heldur jafnlítil] hjá öllum hópum má draga þá ályktun að vænting um svörun (response expectancy) stýri lyfleysuáhrifum en ekki áhrifum þunglyndislyfja. Áhrif/verkun lyfjanna séu því sannanleg og ekki háð því hve illa haldnir þáttakendur í tilraununum eru því áhrif lyfleysunnar stafa af öðrum orsökum. Þeir bæta því svo við að gildi slembdra klínískra prófana kunni að vera vafasamt út af þessu.

Þeir sem leggja áherslu á að rannsóknarumhverfi í klínískum þunglyndislyfjarannsóknum endurspegli ekki raunveruleikann hafa til skamms tíma hampað mjög niðurstöðum úr STAR*D rannsókninni til sönnunar þess að langtímameðferð með þunglyndislyfjum, einkum með annarri lyfjagjöf, sýni góðan árangur. Þetta var risastór amerísk langtímarannsókn á raunverulegum þunglyndissjúklingum í raunumhverfi. Ef eitt þunglyndislyf virkaði ekki var bætt við fleiri meðferðarkostum, aðallega lyfjum en einnig gafst kostur á sálfræðimeðferð (aðallega hugrænni atferlismeðferð). Rannsóknin var þrepaskipt, þ.e. skoðuð voru fjögur þrep mismunandi meðferða. Lyfleysa var hvergi notuð til samanburðar. Pigott o.fl. birtu grein árið 2010 þar sem sýnt er fram á að birtum rannsóknarniðurstöðum úr STAR*D var talsvert hagrætt: Því hafði t.d. verið flaggað mjög að 67% sjúklinga hafi batnað væri árangur á öllum meðferðarþrepum lagður saman (37% batnaði af fyrsta lyfi, 19% á næsta meðferðarþrepi, 6% á því þriðja og 5% á fjórða þrepi). Þess var hins vegar ekki getið að 93% þeirra sem náðu bata af einhverri þessara fjögurra þrepaskiptu meðferð veiktust aftur innan árs eða hættu í rannsókninni. 
 

Í svari við grein Ioannidis sem birtist í 2011, eftir Davis o.fl. er tekið undir að slembdar klínískar prófanir endurspegli ekki raunveruleikann, þekking læknis á sjúklingi og sjúkrasögu hans vegi svo þungt að hann geti valið þunglyndislyf sem gagnist þótt tilraunirnar hafi ekki sýnt fram á mælanlegan árangur af þeim; að tilraunirnar nú til dags séu gerðar á fólki sem svari auglýsingum og þiggi laun fyrir, það fólk kunni að hirða bara launin sín og sleppa því að taka lyfin sem skekki niðurstöðurnar; aðrar viðurkenndar læknisaðferðir s.s. skurðlækningar eru ekki studdar tvíblindum rannsóknum og mætti allt eins beina spjótum sínum að þeim; að það hafi þrátt fyrir allt verið sýnt fram á mælanlegan mun á bata ákveðins sjúklingahóps af þunglyndislyfjum samanborið við lyfleysu sem sýni að þunglyndislyf virki.

Hvað varðar meintan óheiðarleika sumra sem taka þátt í þunglyndislyfjarannsóknum tekur Peter D. Kramer í sama streng í grein sem birtist í New York Times sumarið 2011. Hann bætir ennfremur við að einhverjum þátttakendum í svona rannsókn gæti hreinlega hafa batnað af sjálfu sér sem hafi ekkert með lyfleysuáhrif að gera en skekki niðurstöður. (Kramer náði heimsfrægð með bókinni Listening to Prozac sem kom út 1993. Hann er prófessor í geðlæknisfræðum við Háskólann í Brown.)

Í yfirlýsingu Evrópsku geðlæknasamtakanna um gagnsemi þunglyndislyfja sem birt var í ár, 2012, er talsverðu púðri eytt á gagnrýni á rannsóknir Kirsch og sporgöngumanna. (Þetta plagg er raunar svo merkilegt að ég splæsi sérstakri færslu um það síðar.) Þar segir m.a. að:

* Þótt munur á lækningarmætti þunglyndislyfja og lyfleysu nái ekki að vera klínískt marktækur sé hann tölfræðilega marktækur því Kirsch hafi byggt á svo fjölmennu gagnasafni. [Kirsch útskýrir ákaflega vel hver munurinn á þessum tveimur hugtökum er í fyrirlestri sem krækt er í úr heimildalista neðst í færslunni];

* NICE skilyrðin um að klínískt marktækur munur þurfi að vera að lágmarki 3 batastig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum eru valin af handahófi en ekki studd vísindalegum gögnum. Úr því Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitsstofnunin og Evrópska lyfjaeftirlitsstofnunin hefur veitt leyfi fyrir þeim lyfjum sem ekki ná þessum lágmarksskilyrðum ætti að lækka lágmarksskilyrðin. [Í þessu sambandi má geta að Kirsch og margir fleiri hafa bent á að leyfi þessara stofnana hafa verið veitt á grundvelli sérstaks úrvals jákvæðra niðurstaðna úr fjölda rannsókna, þ.e. að þær rannsóknir sem sýndu lítinn eða engan mun á áhrifum lyfleysu og þunglyndislyfja voru ekki taldar fram – engin takmörk eru á hve margar rannsóknir lyfjafyrirtæki megi láta framkvæma og einungis þarf að sýna fram á klínískt marktækan mun í tveimur rannsóknum];

* Af ofansögðu megi draga þá ályktun að að bati sem mælist um 2 stig á Hamilton-geðlægðarkvarðanum sé raunverulega klínískt marktækur;

* Þótt vegið meðaltal sýni lítinn lækningamátt þunglyndislyfja segi slíkt ekkert um lækningarmátt fyrir vissa sjúklingahópa eða einstaklinga;

* Í raunverulegum aðstæðum er venjulega beitt samsettri meðferð við þunglyndi (í yfirlýsingunni er annars staðar eindregið mælt með samsettri lyfjagjöf fremur en annarri meðferð) og rannsóknir sem mæla virkni eins lyfs á þunglyndissjúklinga gefi því skekkta mynd af lækningarmætti þess (í yfirlýsingunni kemur annars staðar fram að einungis um 30% þunglyndra sjúklinga í raunverulegum aðstæðum hljóti einhvern bata af einu þunglyndislyfi);

* Rannsóknirnar sem Kirsch greindi voru allar skammtímarannsóknir, stóðu í hæsta lagi í 8 vikur. Aðrar rannsóknir á langtímalyfjagjöf sýna meiri mun á bata af lyfleysu og þunglyndislyfjum. Vísað er í niðurstöður einnar safnrannsóknar, framkvæmd af Geddes o.fl., sem birtust árið 2003 þessu til stuðnings. Í henni voru skoðaðar rannsóknir á fólki sem hafði sýnt svörun við þunglyndislyfjagjöf í stuttri rannsókn og skoðað hversu mikill munur væri á því hvort þeir sem héldu áfram að taka lyfin í lengri tíma og þeir sem voru látnir hætta á lyfinu og settir á lyfleysu í staðinn veiktust aftur. Að meðaltali veiktust 41% þeirra sem teknir voru af þunglyndislyfinu og gefin lyfleysa í staðinn, 18% þeirra sem héldu áfram að taka þunglyndislyf í lengri tíma veiktust.;

* Það er hvort sem er siðferðilega rangt að gefa sjúklingi lyfleysu án þess að hann viti það og gagnslaust að ávísa sjúklingi lyfleysu sem hann veit að er lyfleysa. [Kirsch hefur reyndar gert slíka tilraun sem skilaði mælanlegum bata, sjá fyrirlestur hans í heimildaskrá.] Þ.a.l. sé ekki annar kostur en treysta á lyf en ekki lyfleysu í raunverulegum aðstæðum.
 

Niðurstaðan er sú að það er óumdeilt að í þunglyndislyfjatilraunum mælist sáralítill munur á lækningarmætti lyfleysu og lyfja. Helst mælist munur hjá fárveikum þunglyndissjúklingum vegna þess að lyfleysa virkar síður á þann sjúklingahóp. Menn greinir hins vegar á um hvernig beri að túlka þessar niðurstöður og af hverju þær kunni að stafa.
 

Næsta færsla fjallar um aukaverkanir og möguleg skaðleg áhrif sem þunglyndislyf geta haft. Svo helga ég yfirlýsingu Evrópsku geðlæknasamtanna um þunglyndislyf eina færslu.
 

Efri myndin í þessari færslu er af forsíðu Newsweek 8. febrúar 2010. Neðri myndin er af forsíðu sama tímarits 26. mars 1990.
 
 
 

Heimildir
 

Davis o.fl. 2011. Should We Treat Depression with drugs or psychological interventions? A Reply to Ioannidis. Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine 2011, 6:8.

Fountoulakis og Möller. 2011. Efficacy of antidepressants: a re-analysis and re-interpretation of the Kirsch data. The International Journal of Neuropsychopharmacology 14:3 s. 405-12.
Mjög svipaða grein eftir þá tvo má finna undir heitinu Antidepressant drugs and the response in the placebo group: the real problem lies in our understanding of the issue í Journal of  Psychopharmacology 2012 26:744.

Fournier o.fl.2010.  Antidepressant Drug Effects and Depression Severity. A Patient-Level Meta-analysis. The Journal of American Medical Association (JAMA) 2010;303(1).

Geddes o.fl. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. The Lancet 22. febrúar 2003.

Ioannidis. 2008. Effectiveness of antidepressants: an evidence myth constructed from a thousand randomized trials? Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine 2008, 3:14.

Kirsch. 2012.  Placebo Therapy as an Ethical Alternative, fyrirlestur með glærum fluttur á þingi The Consortium of Academic Health Centers for Integrative Medicine þann 16. maí 2012.

Kirsch. 2011. Antidepressants and the Placebo Response í De-Medicalizing Misery. Psychiatry, Psychology and the Human Condition, s. 187-196. Palgrave Macmillan.

Kirsch. 2010. The Emeror’s New Drugs. Basic Books New York. [Kom fyrst út 2009.]

Kirsch o.fl. 2008. Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration. Febrúarhefti PLOS Medicine 2008.

Kirsch o.fl. 2002. The Emperor’s New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the US Food and Drug Administration. Prevention & Treatment, 5. árg. 2002 s. 1522-1534.

Kramer, Peter D. 2011. In Defense of Antidepressants. New York Times 9. júlí 2011.

Möller o.fl. 2012. Position statement of the European Psychiatric Association (EPA) on the value of antidepressants in the treatment of unipolar depression. European Psychiatry 27:2 s, 114–128

Pigott o.fl. 2010. Efficacy and Effectiveness of  Antidepressants: Current Status of  Research.  Psychotherapy and  Psychosomatics 2010;79 s. 267–279.

Turner o.fl. 2008. Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy. The New England Journal of Medicine 2008; 358:252-260.
Fylgiskjal greinarinnar með tölfræðilegum upplýsingum er hér.
 
 
 
 

Einfalda svarið við þessari spurningu er já. En þá er litið framhjá þeirri staðreynd að þunglyndislyf virðast virka lítið betur en lyfleysa; að þau eru reist á tilgátum en ekki vísindalegum grunni; að þau kunni að valda meiri skaða en gagni o.m.fl.

Þunglyndislyf og meint ójafnvægi í heila sem þau eiga að leiðrétta

Með þunglyndislyfjum á ég við það sem engilsaxneskir kalla „anti-depressants“. Í meginatriðum má skipta slíkum lyfjum í þrjá lyfjaflokka: Þríhringlaga lyf, MAO-blokka og SSRI-lyf. Nokkur lyf falla utan þessara flokka. Öll eiga lyfin það sammerkt að virka á boðefnakerfi í heila og byggja á þeirri tilgátu að eitthvað sé bogið við boðefnaskipti í heila þunglyndra. Sú tilgáta verður æ ósennilegri eftir því sem rannsóknaraðferðum fleygir fram. Á hinn bóginn er henni ennþá haldið mjög að þunglyndissjúklingum og aðstandendum þeirra. Má t.d. nefna lyfjaupplýsingar á vef Lyfjastofnunar sem flagga þessari tilgátu mjög. Svo nefnd séu nokkur mismunandi gömul dæmi (feitletranir eru mínar):
 

SEROXAT er í flokki lyfja sem nefnd eru sérhæfðir serótónín-endurupptökuhemlar (SSRI – selective  serotonine reuptake inhibitors). Í heilanum er efni sem nefnist serótónín. Hjá fólki sem er þunglynt eða kvíðið er minna serótónín en hjá öðrum. Ekki er að fullu ljóst hvernig SEROXAT og önnur lyf í sama  flokki verka en það getur verið að þau hjálpi með því að auka magn serótóníns í heilanum. Mikilvægt er að fá viðeigandi meðferð gegn þunglyndi og kvíðaröskunum til þess að ná bata.
(Úr fylgiseðli með Seroxat, algengu SSRI-lyfi.)

 
Cipralex tilheyrir flokki þunglyndislyfja sem er kallaður er sértækir serótónín endurupptökuhemlar (SSRI lyf). Þessi lyf verka á serótónín kerfið í heilanum með því að auka magn serótóníns. Truflun á serótónín kerfinu er talin mikilvægur þáttur í myndun þunglyndis og skyldra sjúkdóma.
(Úr fylgiseðli með Cipralex, algengu SSRI-lyfi.)
 

Anafranil/Anafranil Retard eykur virkni í ákveðnu svæði heilans sem hefur áhrif á einkenni þunglyndis.
(Úr fylgiseðli með Anafranil, þríhringlaga þunglyndislyfi.)
 

Aurorix er lyf til meðferðar við þunglyndi og félagslegri fælni. Aurorix tilheyrir flokki MAO-hemla. Aurorix stuðlar að því að leiðrétta það ójafnvægi í heilastarfsemi sem veldur einkennunum.
(Úr fylgiseðli með Aurorix, MAO-blokka.)
 

Lyf gegn þunglyndi hækka geðslag og vinna gegn depurð. Þau hafa einnig góð áhrif á kvíða. Lyfin hafa mjög sérhæf áhrif á svæðum djúpt í heilanum. Þar virka þau á efnaskipti í seratónín- og noradrenalínkerfum en það eru boðkerfi sem stjórna ýmsum störfum þess hluta taugakerfisins sem ekki er undir stjórn vilja og meðvitundar svo sem svefni, geðslagi og kvíða.
(Ólafur Þór Ævarsson geðlæknir. Þunglyndi. Leiðbeiningar fyrir sjúklinga og aðstandendur, s. 6. Útgefandi Actavis. Útgáfuárs er ekki getið en ætla má að bæklingurinn hafi komið út árið 2005.)  Ég hef séð þennan bækling á biðstofu göngudeildar/bráðamóttöku geðsviðs á Landspítalanum og að mig minnir á biðstofu á heilsugæslustöðinni í mínum heimabæ svo ég reikna með að honum hafi verið dreift víða.
 

Mikill fjöldi rannsókna bendir til að líffræðilegir þættir eigi sinn þátt í þróun þunglyndis. Sumar rannsóknir hafa bent til ójafnvægis eða skorts á ákveðnum boðefnum í heila, enda hafa flest þunglyndislyf áhrif á virkni þessara boðefna (serótónín og noradrenalín).
(Rúnar Helgi Andrason og Engilbert Sigurðsson. „Af hverju stafar þunglyndi?“ Vísindavefurinn 7.12.2000.)

 

 Hversu líklegt er að þunglyndi stafi af boðefnaójafnvægi í heila?

Í upphafi er rétt að hafa í huga að menn uppgötvuðu ekki meint boðaefnaójafnvægi í heila fyrst og hönnuðu lyfin með hliðsjón af því: Það var nefnilega öfugt! Af slembilukku duttu menn ofan á lyf sem virtust bæta geðslag sjúklinga, berklasjúklinga sem batnaði raunar alls ekki berklarnir en virtust meir með hýrri há af þessi lyfi. Þetta var undanfari fyrstu þríhringlaga geðlyfjanna og fyrsti MAO-blokkinn leit skömmu síðar dagsins ljós. Lyfin voru uppgötvuð laust eftir 1950. Áður höfðu menn reynt að lækna þunglyndi með sefandi lyfjum (t.d. ópíumskyldum lyfjum og brómíði) eða örvandi lyfjum (t.d. amfetamíni).

Þegar menn töldu sig hafa sannreynt að þessi lyf bættu geðslag án þess að vera verulega sefandi eða verulega örvandi fóru þeir að reyna átta sig á því af hverju það væri. Og til varð kenningin um ójafnvægi í mónóamín-kerfi heilans (the monoamine hyptheses). Því miður hefur mér ekki tekist að hafa upp á íslensku orði yfir mónóamín. Mónóamín-taugaboðefni eru mörg en menn hafa sérstakan áhuga á serótóníni, noradrenalíni og dópamíni í þessari mónóamín-kenningu um orsakir þunglyndis. (Upphaflega voru menn aðallega uppteknir af noradrenalíni, svo færðist meginþunginn á serótónín, núna njóta pælingar um þátt melantóníns í þunglyndi töluverðra vinsælda þannig að áherslan sveiflast nokkuð í tímans rás.)

Hér á eftir fylgir afar einfölduð útskýring á taugaboðefnum heilans, að mestu soðin saman úr bókinni Unhinged, s. 75-76, eftir Daniel Carlat og upplýsingum á Vísindavef (sjá heimildalista neðst – þar er og vísað í efni sem útskýrir þetta miklu nákvæmar). Því miður hef ég hvergi fundið sæmilega skiljanlega lýsingu á boðefnakerfinu og virkni þunglyndislyfja á það á íslensku eftir geðlækni og fagna ábendingu ef hún skyldi vera til og hafa farið framhjá mér.

Heilinn er gerður úr óteljandi taugafrumum. Taugafrumur hafa samskipti með taugaboðum, þ.e. raffræðilegum og efnafræðilegum boðum. Taugaboðefni eru t.d. serótónín, noradrenalín og dópamín. Taugaboðefni fara úr einni taugafrumu yfir í aðra um taugamót og tengjast þar sérhæfðum viðtökum. Líkja má boðefnunum við lykla og viðtökunum við lása; aðeins sum boðefni „ganga að“ tiltekinni gerð viðtaka. Serótónín gengur bara að seróntónín-viðtaka, noradrenalín bara að noradrenalín-viðtaka  o.s.fr.

Þegar boðefni hefur hitt á sinn viðtaka verður dramatísk breyting á taugafrumunni, kallað boðspenna.  Boðspennan berst eftir taugafrumunni, efnaferli fara í gang og taugafruman sendir frá sér taugaboðefni sem lenda í sínum viðtökum í næstu taugafrumu o.s.fr.

Af því taugaboðefni eru svo mikilvæg fyrir alla heila- og líkamsstarfsemi gætir heilinn þess að eiga nóg af þeim; sífellt eru framleidd fersk boðefni úr mólekúlum í vökvasúpu heilans. En jafnframt eru boðefni endurnýtt, notuð boðefni eru sífellt soguð upp af sérstökum upptökurum/upptökudælum.

SSRI lyf byggja á þeirri tilgátu að of lítið serótónín sé í heilanum. Þau lyf blokka serótónín-upptakara sem verður til þess að serótónín-boðefnið helst lengur í taugamótum og serótónín-magnið í heilanum hækkar þar af leiðandi. SNRI-lyf (t.d. Efexor og Cymbalta) virka á tvo boðefnaupptakara og blokka endurupptöku seróntóníns og  noradrenalíns. Þríhringlaga lyfin gömlu hemluðu sömu boðefnaupptakara og sum (t.d. Anafranil) dópamínupptakara að auki. MAO-lyfin blokka ensím sem stuðla að niðurbroti taugaboðefna í heilanum svo áhrifin eru þau sömu: Magn taugaboðefna í heila eykst.
 
 

Menn vita sem sagt nokkurn veginn hvað lyfin gera. En tilgátan um að þunglyndi stafi af of litlu magni af ákveðnum boðefnum í heila var sett fram eftir að ljóst var að lyf, sem menn héldu/halda að virki á þunglyndi, auka magn þessara boðefna. Þetta er öfug sönnunarfærsla þar sem niðurstaðan er talin gefa forsendurnar.

Þrátt fyrir urmul af alls konar rannsóknum hefur ekki tekist að sýna fram á að það sé einhver sérstakur serótónín eða noradrenalín skortur í heilum þunglyndra. Megnið af serótóníni líkamans er að finna í meltingarveginum en ekki í heilanum. Það er engin möguleg leið til að mæla serótónín í heila lifandi manns. Menn hafa gert tilraunir með að mæla serótónín í mænuvökva en magnið mælist tilviljanakennt eftir einstaklingum, ekki eftir þunglyndi og fullkomnu geðheilbrigði. Menn hafa reynt að mæla serótónín í heila dáinna þunglyndissjúklinga (sjálfsmyrtir þar vinsælastir) og heilbrigðra til samanburðar en engar haldbærar niðurstöður hafa fengist úr svoleiðis; niðurstöður stangast á. Tilgátan stenst enn verr þegar haft er í huga að margt bendir til að þríhringlaga þunglyndislyf (t.d. Anafranil) minnki magn noradrenalíns í heila og ætti þ.a.l. að valda auknu þunglyndi ef tilgátan stæðist.

Æ fleiri fræðimenn í geðlækningum hafa því dregið þessa einföldu tilgátuskýringu til baka þrátt fyrir að henni sé áfram flaggað óspart í fylgiseðlum lyfja og af íslenskum læknum við sína sjúklinga, eftir því sem ég best veit. Hér eru nefnd tvö dæmi:
 

• Í 60 Minutes þættinum um niðurstöður Kirsch um lyfleysumátt þunglyndislyfja (sjá bloggfærsluna Nýju lyfin keisarans) segir Walter Brown, prófessor í geðlæknisfræðum við Læknaskólann í Brown: „Sérfræðingar á þessu sviði [geðlækningum] eru nú sammála um að kenningin [um serótónínskort í heila] sé gróf einföldun og sennilega standist hún ekki.“

• Vaishnav Krishnan og Eric J. Nestler komast að þeirri niðurstöðu í greininni Linking Molecules to Mood: New Insight Into the Biology of Depression, í American Journal of Psychiatry nóvember 2010 167(11): 1305–1320 að eftir meir en áratugs heilamyndarannsóknir, rannsóknir á áhrifum skerðingar mónóamíða og erfðafræðirannsóknir sé fátt sem bendi til að skortur á boðefnunum serótóníni, noradrenalíni eða dópamíni einn og sér skipti máli í meinalífeðlisfræði þunglyndis. Svo öllu sé til haga haldið telja þeir samt að nútíma þunglyndislyf virki til bóta en verkunarmáttur þeirra sé mönnum ennþá illskiljanlegur.

Af því kenningin um að einfaldur boðefnaskortur í heila valdi þunglyndi heldur ekki vatni reyna menn nú að stoppa í götin og útfæra kenninguna svo eitthvert vit sýnist í henni (sem felst aðallega í því að gera hana flóknari). Má í þessu sambandi vísa í alþýðlega grein Siddartha Mukherjee, Post-Prozac Nation. The Science and History of Treating Depression, sem birtist í New York Times 19. apríl 2012. Hann líkir verkun þunglyndislyfja við verkun aspríns á hjartaáfall: Orsakir hjartaáfalls geta verið margvíslegar, t.d. viðvarandi hár blóðþrýstingur eða of hátt kólestról eða reykingar en asprín sé í öllum tilvikum öflug meðferð því burtséð frá orsökunum einkennist hjartaáfall ævinlega af stíflu í æð sem hindri eðlilegt blóðflæði til hjartans. Orsakir djúprar geðlægðar eru mönnum ókunnar en kannski skipti serótónín álíka máli til að ráða niðurlögum hennar og asprín við hjartaáfalli þótt ekki hafi verið sýnt fram á að magn serótóníns í heilum þunglyndra sé öðruvísi en í heilum heilbrigðra. Seinni hluti greinarinnar fer svo í vangaveltur um tilraunir manna til að komast að því hvar í heilanum upptök þunglyndis kann að vera að finna og hvernig þær vangaveltur passi við meint mikilvægi serótóníns.

Í bókinni Unhinged (s. 79) vitnar David Carlat í taugalækninn Dost Ongür sem reynir að útskýra af hverju hömlun á endurupptöku dópamíns bætir heilsu geðklofasjúklinga þótt skortur á dópamíni valdi ekki geðklofa með þessari samlíkingu:
 

Ímyndaðu þér að þú sért staddur í herbergi þar sem er alltof heitt vegna þess að eldur logar glatt í arni. Ef þú sérð ekki arininn veistu ekki af hverju er svona heitt í herberginu. Þegar þú opnar glugga kólnar og þú kannt að segja við sjálfan þig: „Orsök mollunnar í herberginu er glugginn.“  En auðvitað veldur arineldurinn hitanum og það að opna gluggann gefur einungis tímabundna fró.
 

Þessa samsvörunarskýringu mætti auðveldlega heimfæra upp á virkni þunglyndislyfja, að því gefnu að þau virki á þunglyndi en um það eru skiptar skoðanir sem ég geri grein fyrir í næstu færslu. Ég hef prófað lyfin sem ég taldi upp í upphafi (fyrir utan MAO-blokkann en ég prófaði annan MAO-blokka). Ekkert þeirra virkaði vitund á þunglyndi mitt. Ég held samt að miðað við önnur lyf sem mér hafa verið gefin undanfarinn rúman áratug (geðklofalyf, geðhvarfasýkilyf, geðrofslyf, flogaveikilyf, taugalyf, róandi lyf, örvandi lyf og svefnlyf) hafi þessi lyf verið tiltölulega meinlaus og því forsvaranlegt að prófa þau á sínum tíma – undanskil þó MAO-blokkann Marplan en skaði af þeirri tilraun var umtalsverður fyrir mig.

 
 
 
 Ég hef haft gagn af því að lesa eftirtalið um boðefnakerfi heilans, boðefnaóstands-hugarsmíðina og verkun þunglyndislyfja, auk þeirra heimilda sem vísað er í úr færslunni:

1. Hluti – heilinn og helstu taugafræðilegu atriði í Kynning með glærunum á vef Lýðheilsustöðvar.

Andrews o.fl.  Primum Non Nocere: An Evolutionary Analysis of Whether Antidepressants Do More Harm than Good í Frontiers of  Psychology 2012;3.

Heiða María Sigurðardóttir. „Hvað eru taugaboð og hvernig verka þau?“ Vísindavefurinn 15.11.2005.

Moncrieff, Joanna. The Myth of the Chemical Cure. A Critique of Psychiatric Drug Treatment. 2008.

Steindór J. Erlingsson. Liggur geðið í líffræðinni? í Glímir geðlæknisfræðin við hugmyndafræðilega kreppu? Um vísindi og hagsmuni, sem birtist í Tímariti félagsráðgjafa 1. tbl. 5. árg. 2011.

Þuríður Þorbjarnardóttir. „Hver er munurinn á taugahormóni og taugaboðefni?“ Vísindavefurinn 16.9.2009.

Þuríður Þorbjarnardóttir. „Hvernig starfar boðskiptakerfi líkamans?“ Vísindavefurinn 14.10.2003.
 
 
 

Ég er næstum búin að lesa The Emperor’s New Drugs eftir Irving Kirsch og finnst málflutningur hans vel rökstuddur og sannfærandi. Ég get heldur ekki séð að það hafi gengið vel að hrekja þann málflutning; einna helst reyna menn að stagla fram og aftur um hvort mælist sannanlega 16% bót mikið þunglyndra af þunglyndislyfjum og hvort megi kjafta það hlutfall upp með nýjum mælingartækjum. En meira að segja hörðustu andstæðingar Kirsch virðast núorðið samþykkja að batann sem lítið eða í meðallagi þunglyndir hljóta af lyfjum megi að mestu skrifa á lyfleysuáhrif.

Fyrstu niðurstöður Kirsch o.fl. eftir að hafa skoðað 38 klínískar rannsóknir á virkni ýmiss konar þunglyndislyfja á meir en 3000 þunglyndissjúklinga (u.þ.b. 40% af þeim rannsóknarniðurstöðum voru aldrei birtar heldur dagaði uppi hjá Bandarísku matvæla- og lyfjaeftirlitstofnuninni) voru að þunglyndislyf sýndu bót umfram lyfleysu í um 25% tilvika. Eftir því sem hann skoðaði fleiri og nýrri rannsóknir lækkaði sú tala. Enginn munur mældist milli ýmissa lyfja, þ.e. ekkert eitt lyf virkaði betur en önnur í þessum rannsóknum. Þótt sjúklingum höldnum vægu eða meðalþungu þunglyndi batnaði talsvert í þessum rannsóknum var enginn munur á bata þeirra sem batnaði af lyfleysu og þeirra sem batnaði af virku lyfi. Eini raunverulegi munurinn sem mældist á lyfleysu og virku lyfi var í hópi þeirra sem greindir voru með alvarlegt þunglyndi.

Rétt er að taka fram að þeim sem batnar helst af lyfjum eru þeir sem eru haldnir vægu eða meðalþungu þunglyndi. Í þeirra tilvikum mælist samt enginn munur á bata hvort sem þeir eta lyfleysu eða  þunglyndislyf. Áhrifin eru þau sömu, þ.e. jafn jákvæð. En sjúklingum höldnum slæmu þunglyndi batnar síður. Munurinn sem mælist á virku lyfi og lyfleysu er ekki til marks um að þeim sjúklingum nýtist lyf betur en hinum minna veiku heldur skýrist af því að lyfleysa virkar síður á illa haldna þunglyndissjúklinga en á hina. Af hverju það stafar er síðan óvíst.

Kirsch setur fram tilgátur um af hverju lyfleysa virkar síður en þunglyndislyf á þá sem eru mikið þunglyndir, því síður eftir því sem sjúklingarnir eru veikari. Báðar tilgáturnar gera ráð fyrir að svoleiðis þátttakendur í lyfjarannsókn beri kennsl á lyf og lyfleysu og tvíblindni rannsóknanna sé því hjóm eitt. Annars vegar er líklegt að þessir mikið veiku sjúklingar hafi haft viðvarandi þunglyndi lengi og hafi prófað ýmis lyf áður en þeir tóku þátt í rannsókninni. Þeim séu því vel kunnar algengar aukaverkanir af þunglyndislyfjum og geti þannig þekkt hvort þeir eti lyfleysu eða lyf meðan á lyfjarannsókn stendur. Þeir geri sér engar vonir um að lyfleysa virki og af því þeir þekkja muninn skapist einhvers konar afleidd lyfleysuáhrif af vissunni, byggðri á reynslu, um að þeir þiggi nýtt virkt þunglyndislyf. Hin tilgátan er sú að vegna þess hve veikir þessir sjúklingar eru fái þeir hærri skammta af lyfinu sem verið er að prófa. Ekkert bendir til þess að hærri skammtar skili betri árangri en því hærri sem lyfjaskammturinn er því meiri eða algengari eru aukaverkanir af lyfinu. Hærri skammtur => meiri aukaverkanir => auðveldara fyrir þátttakanda í rannsókn að þekkja hvort hann tekur virkt lyf eða lyfleysu => vægi hreinna lyfleysuáhrifa minnkar.

Svo er spurningin: Hversu mikill var batinn sem mældist af lyfjum? Bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) notar Hamilton geðlægðarskalann (HRDS) til að meta þunglyndi og það var gert í öllum þeim lyfjarannsóknum sem skilað var inn til FDA og Kirsch skoðaði. Læknar meta sjúklinga eftir þessum skala sem nær frá 1 upp í 51. T.d. er gefið 1 stig ef sjúklingi finnst lífið ekki þess virði að lifa því, 4 stig ef sjúklingur hefur gert alvarlega tilraun til sjálfsvígs, 2 batastig má fá fyrir að sofa út nóttina í stað árvöku o.s.fr. Klínískt marktækur bati af þunglyndislyfjum mældist að meðaltali tæp 2 batastig á Hamilton-kvarðanum, sem er lítill munur. Bresk heilbrigðisyfirvöld (NICE, þ.e. National Institute for Health and Clinical Excellence – Klínískar leiðbeiningar Landspítalans fyrir þunglyndi og kvíða eru byggðar á samsvarandi leiðbeiningum NICE) tekur einungis 3 stig eða meira gild sem klínískt marktækan bata.

Lyfjafyrirtæki hafa brugðist við þessum lélegu niðurstöðum með því að birta einungis jákvæðar rannsóknarniðurstöður, hampa þeim og margbirta þær jákvæðustu. Neikvæðu lyfjarannsóknarniðurstöðurnar líta ekki dagsins ljós svoleiðis að geðlæknar og aðrir læknar sjá þær ekki. Raunar má lyfjafyrirtæki láta gera eins margar rannsóknir og það vill og dugir að sýna fram á klínískt marktækan mun í tveimur rannsóknum af ótölulegum fjölda. Í mínum augum er það svipað og ef ég mætti kasta fimm teningum fimmtíu sinnum eða oftar og þegar ég fengi loksins sömu tölu á öllum teningum yrði það eina kast tekið gilt sem Yatzí en horft framhjá hinum atrennunum.

Gagnrýni á málflutning Kirsch

Enginn hefur borið brigður á tölfræðiúrvinnslu Kirsch og þ.a.l. ekki hrakið þá fullyrðingu að almennt og yfirleitt sýnist ekkert gagn af þunglyndislyfjum umfram gagn af lyfleysu. Svo virðist sem andstæðingar Kirsch einbeiti sér að þessum u.þ.b. 16% mjög þunglyndra sem virðast fá einhverja bót af þunglyndislyfjum umfram mælanleg lyfleysuáhrif. Markmið þeirra er fyrst og fremst að hrekja tilgátur Kirsch um að skýringin á batanum sé einfaldlega sú að lyfleysa virki verr á þessa sjúklinga en aðra. Til þess að hrekja tilgátur hans setja þeir fram aðrar tilgátur og reyna jafnvel að meta lyfjarannsóknargagnagrunninn upp á nýtt. Dæmi um þetta er nýleg grein Michael E. Thase o.fl. Assessing the ‘true’ effect of active antidepressant therapy v. placebo in major depressive disorder: use of a mixture model  í  British Journal of Psyciatry desember 2011 þar sem ákv. mælingarmódel var notað til að meta upp á nýtt fimm lyfjarannsóknir á escitalopram (Cipralex). Sú niðurstaða fékkst að 20-25% mjög þunglyndra sjúklinga fengju klínískt marktæka bót af lyfinu. Gagnrýni á þessa grein felst svo einkum í gagnrýni á mælingarmódelið …

Í annarri grein eftir Michael E. Thase, sem hefur að eigin sögn tekið þátt í öllum þunglyndislyfjarannsóknum lyfjafyrirtækja frá dögum Prozac á níunda áratug síðustu aldar, viðurkennir hann að tölfræðilegar niðurstöður Kirsch verði ekki hraktar, sjá The Small Specific Effects of Antidepressants in Clinical Trials: What Do They Mean to Psychiatrists? í Current Psychiatry Reports desember 2011. Greinin virðist fyrst og fremst vörn fyrir geðlækna (afskaplega léleg vörn finnst mér, sem betur fer reynir Thase ekki að verja þunglyndislyfjarannsóknirnar sem hann tók sjálfur þátt í að gera og hvernig lyfjafyrirtæki hafa hagrætt niðurstöðum þeirra með sérstöku úrvali birtra niðurstaðna). Niðurstaða hans er að af því þunglyndislyf geti hugsanlega nýst einhverjum litlum sjúklingahópi sé stundum rétt að ávísa þeim, ofboðslega aukningu í þunglyndislyfjareseptum megi skrifa á heimilislækna fyrst og fremst og í takt við tískuna klikkir hann út með að gott sé að beitt sé samtímis sálfræðimeðferð og lyfjameðferð við djúpu þunglyndi. Meðferðin sem geðlæknar veita sé mikilvægari en lyfin þegar komið er út í lífið sjálft, þ.e. út fyrir ramma tilbúinna rannsóknaraðstæðna, segir Thase. Hann virðist þó gera því skóna að meðferð hjá geðlækni feli ávallt í sér lyfjameðferð þegar mikið veikir þunglyndissjúklingar eiga í hlut.

Eftir 60 Minutes þáttinn um Kirsch og Nýju lyfin keisarans í febrúar sl. sendu Bandarísku geðlæknasamtökin (APA) frá sér tilkynningu þar sem skoðanir Kirsch eru fordæmdar, hann sakaður um að kynda undir hættulegar hugmyndir o.fl. En í tilkynningu APA eru engin rök fyrir staðhæfingum samtakanna. Raunar minnir þessi tilkynning mig mjög á „En hvað nýju fötin keisarans eru glæsileg og sitja vel og hvað slóðinn er stórkostlegur” í sögunni frægu 😉

Um miðjan mars 2012 kom tilkynning frá stjórnarformanni Bandarísku geðlæknasamtakanna, John M. Oldham, þar sem hann segir að CBS, sjónvarpsstöðin sem gerði 60 Minutes þáttinn um niðurstöður Kirsch, hafi meinað sér  að koma fram í þættinum. (Sjá Antidepressants and the Placebo Effect, Revisited í Psychiatric News 16. mars 2012.) Oldham segist hafa sent CBS bréf og beðið um að það væri birt á heimasíðu þáttarins en ekki varð orðið við þeirri ósk. Í bréfinu segist hann hafa lagt áherslu á að mörgum sjúklingum farnist vel á þunglyndislyfjum undir handleiðslu síns heimilislæknis eða sérfræðilæknis og þátturinn gæti hvatt þá til að hætta lyfjatöku, jafnvel hætta í viðtölum hjá sínum lækni, sem gæti haft alvarlegar afleiðingar í för með sér. Oldham tekur undir með Michael Thase (sjá krækju í greinar hans hér að ofan) um að meðferð geðlækna sé aðalatriði en lyfin aukaatriði. En þess utan sé sannað mál að þunglyndislyf skipti meginmáli í meðhöndlun alvarlegs þunglyndis, af þeim hljóti fólk oft tímabundinn bata, þau komi í veg fyrir endurtekin veikindi og þau bjargi mannslífum.

Andsvör Kirsch við tilkynningu Bandarísku geðlæknasamtakanna má sjá hér.

Eigin niðurstaða

Tja … eftir að hafa lesið megnið af Nýju lyfjunum keisarans (The Emperor’s New Drugs), horft á 60 Minutes innslagið um málflutning Kirsch og skoðað gagnrýni þeirra sem ætla má að vert sé að taka mark á hallast ég óneitanlega að því sem Kirsch heldur fram. Ég get ekki annað séð að nýju lyfin keisarans geri álíka gagn og skjólið sem nýju fötin keisarans veittu: Sumsé ekkert.

Til vara má hugga sig við að lyfleysuáhrifin framkalla bata hjá mjög mörgum sem eta þunglyndislyf og til frekari vara að e.t.v. virki þunglyndislyf eitthvað á alvarlegt þunglyndi. Því miður eru þessar varaskeifur til lítils gagns fyrir mig ef ég skoða eigin reynslu af miklu lyfjaáti síðasta áratuginn: Ég get ekki séð að nokkurt gagn hafi verið í þeim lyfjum nema e.t.v. einu þeirra sem hætti að virka eftir 3-4 mánuði og hefur sannanlega ekki virkað síðan … hafi það þá yfirhöfuð virkað á sínum tíma. Aukaverkanir af lyfjatöku hafa oft verið slæmar og eftir á séð stundum rýrt lífsgæði mín verulega.

Loks er ég sammála Thase og Oldham um að meðferð hjá geðlækni feli í sér ótal margt annað en lyf og geti verið mjög til bóta fyrir sjúklinginn.